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1、PPI藥物及臨床應用青島市市立醫(yī)院藥學部王大志PPI作用的靶位器官水平：胃細胞水平：壁細胞亞細胞水平：分泌小管分子水平：質子泵(H+K+-ATP酶）分子基團：半胱氨酸殘基(cys813,cys822)(3)(2)(1)(1)(4)(5)(5)(6)靜止期分泌期(1)細胞內分泌小管；(2)小管泡系統；(3)高爾基復合體；(4)粗面內質網；(5)線粒體；(6)微絨毛靜止期與分泌期壁細胞的超微結構PPI的作用模式圖prodrugPPI作用的前提過程——酸活化PPI的藥效學特點為前體藥，在酸性環(huán)境中活化；作用靶位呈高度選擇性：壁細胞對分泌膜上的活性質子泵產生不可逆抑制(雷貝拉唑
2、除外)；初期藥效逐漸增強，停藥后效應仍持續(xù)數天；藥效的消退：貯存的靜息泵的補充；重新合成新的質子泵；PPIs作用消退的兩種機制快消退：胞漿內的‘靜止泵’補充進入分泌膜慢消退：重新合成新的質子泵GH2MPPH+K+丙谷胺雷尼替丁哌侖西平PPI抑制胃酸分泌藥物的作用機理壁細胞PPIsH2R阻斷劑不可逆性抑制PP與活性PP接觸的機會一定濃度的持續(xù)時間競爭性阻斷H2受體在受體處與His的濃度比濃度作用方式決定因素效應依賴于各種PPI在最大抑酸強度上沒有差別 但抑酸效應的維持時間有差異從藥理學角度影響PPI臨床療效的決定因素抑酸持續(xù)時間而不是瞬間抑酸強度優(yōu)化PPI作用的主要途徑
3、延長單次給藥的抑酸持續(xù)時間不同治療目的所需控制的最適胃內pH酸相關性消化不良——pH>312h以上/天十二指潰瘍————pH>318h以上/天反流性胃食管疾病——pH>418h以上/天根除幽門螺桿菌———pH>518h以上/天上消化道出血———pH>620h以上/天影響PPIs作用的因素代謝藥效的產生藥劑學過程(崩解/釋放)藥動學過程藥效學過程(結合/抑酸)治療學過程(修復/愈合)PPIs總體理化性質不穩(wěn)定對光、熱、濕敏感——有效期穩(wěn)定性受環(huán)境pH影響在堿性環(huán)境中相對穩(wěn)定在酸性環(huán)境中活化并迅速降解1.藥劑學因素口服制劑的胃不溶性是關鍵只有吸收后到達分泌小管腔的藥物分子才
4、能發(fā)揮抑酸作用口服PPIs為腸溶包衣制劑注射劑怕酸 口服制劑怕堿提示處于興奮分泌狀態(tài)的壁細胞更易受PPI抑制2.壁細胞功能狀態(tài)的影響奧美拉唑對DU的抑酸作用強于健康人晚上用藥作用弱于早上用藥PPIs均為短半衰期藥物，消除快；食物刺激使貯備PP進入分泌膜激活，這一過程若與PPIs的吸收達峰相平行，則抑酸效果最效；服藥過早－PP激活時已大部消除；服藥過晚－PP激活時尚未充分吸收；最佳時間：餐前15-30min3.給藥頻度的影響一定程度上增量的效果弱于增加給藥頻度20mgbid>40mgqd靜滴>靜推4.CYP2C19遺傳多態(tài)性的影響質子泵抑制劑(PPIs)的代謝CYP3AC
5、YP2C19PPIs無活性代謝物AllPPIsareDependentonCYP2C19andCYP3ARabeprazolePantoprazoleLansoprazoleOmeprazoleEsomeprazolePPI2-55-64-65-102PM/EMRatioNote:IfPM/EMratiois2approximately50%ofthetotalmetabolismismediatedbyCYP2C19,andiftheratiois5approximately80%ismediatedbyCYP2C19不同PPIs代謝對CYP2C19的依賴程度Omp>
6、Pan>Lan>Rab>EsoPPI代謝對CYP2C19的依賴性減少意味著什么?消除速率減慢-作用持久個體變異減少發(fā)生藥物相互作用的可能性下降胃內pH>4的持續(xù)時間(小時)05101520Esomeprazole40mgRabeprazole20mgOmeprazole20mgLansoprazole30mgPantoprazole40mg10.1?11.5?11.8?12.1*14.0HourswithpH>4*p=0.0010?p≤0.0001trial(n=34)MinerandKatz,2003DDW.PPI作用的優(yōu)化目標：延長單次給藥的抑酸持續(xù)時間途徑：降低P
7、PI代謝對CYP2C19的依賴性質子泵抑制劑藥動學比較EMs和PMs對5種PPIs藥動學影響PPI在特殊人群中的藥動學特點及劑量調整PPI在特殊人群中的藥動學特點及劑量調整PPI在特殊人群中的藥動學特點及劑量調整PPI在特殊人群中的藥動學特點及劑量調整PPI在特殊人群中的藥動學特點及劑量調整PPI在特殊人群中的藥動學特點及劑量調整人體內PPIs對其它藥物代謝的影響PPIs適應證與推薦劑量及療程PPIs常見不良反應發(fā)生率(%)PPI的不良反應消化系統不良反應肝毒性神經系統癥狀皮膚及過敏反應對內分泌系統的影響泌尿系統損害血液系統損害及電解質紊
