小細胞肺癌靶向治療

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1、小細胞肺癌靶向治療肺癌是目前惡性腫瘤相關(guān)死亡的首位因素，由非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）構(gòu)成，其屮后者約占15-20%o小細胞肺癌■侵襲性高、放化療敏感、易復(fù)發(fā)耐藥，因此總體預(yù)后差，5年生存率不足5%[,1o隨著腫瘤分子生物學機制研究的深入，靶向治療已逐漸成為研究熱點。近年來非小細胞帥癌靶向治療取得了突破性進展，顯著改善特定人群生存，這為探索SCLC靶向治療奠定了基礎(chǔ)。因此，深入了解SCLC分子生物學機制，探索新的治療靶點和治療方式，有望突破目前小細胞治療的瓶頸H前SCLC靶向治療■領(lǐng)域潛在的靶點主要集中在酪氨酸激酶受體蛋白、信號傳導(dǎo)

2、通路、新生血管通路、凋亡相關(guān)蛋門、腫瘤相關(guān)抗原和蛋門酶體等。現(xiàn)將SCLC靶向治療研究現(xiàn)狀作一綜述。一、受體酪氨酸激酶/生長因子酪氨酸激酶信號傳導(dǎo)通路是近年來腫瘤靶向治療研究的熱點。隨著格列衛(wèi)在慢性髓性白血病及胃腸道間質(zhì)瘤、表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（易瑞沙和特羅凱）在非小細胞帥癌中的成功運用，為腫瘤患者帶來了福音。⑷。在SCLC靶向治療研究中，該信號傳導(dǎo)通路也是重要的研究方向。靶點包括酪氨酸激酗受體蛋白：c-kit,EGFR、IGF?R、FGFR、VEGFR等，非受體型酪氨酸激酶受體如Src等。1、c-kitc?kit是一種III型酪氨酸激酶受體，

3、正常表達于造血干細胞/祖細胞，肥大細胞、黑色素細胞、生殖細胞中，多種腫瘤細胞中也有不同程度的表達升高心】。c-kit通過與配體SCF（干細胞因子）結(jié)合激活下游PI3K-AKT、MAPK-ERK、JAK-STAT信號通路，促進細胞的生長和增殖⑻。靶向治療藥物格列衛(wèi)特異性作用于BCR-ABL融合基因、c?kit受體、PDGFR激酶區(qū)⑼，已成功應(yīng)用于慢性髓性白血.病及胃腸間質(zhì)瘤的治療°3】。SCLC細胞系和組織中存在c?kit蛋門的廣泛表達，陽性率28-73%[10-13,o細胞試驗發(fā)現(xiàn)格列衛(wèi)能抑制SCLC細胞的生長，發(fā)揮抗腫瘤作用[14-151?；谝陨涎芯?/p>

4、結(jié)果認為c-kit有望成為SCLC新的治療靶點。后續(xù)開展了多項II期的臨床研究評估格列衛(wèi)治療SCLC的療效。一項格列衛(wèi)治療初治或復(fù)發(fā)SCLC的II期臨床研究，入組病人屮約20%崽者c?kit蛋口陽性，無臨床獲益【⑹。隨后進行的兩項臨床研究旨在明確格列衛(wèi)對復(fù)發(fā)或耐藥SCLC的療效，未觀察到臨床獲益，且劑量加倍療效無改善“，此外格列衛(wèi)作為IP方案化療后維持治療的的研究，亦無臨床獲益，且聯(lián)合治療增加3、4級血液學毒性和消化的反應(yīng)（腹瀉），推測可能與聯(lián)合用藥時格列衛(wèi)影響伊立替康代謝有關(guān)與體外試驗結(jié)果不同，格列衛(wèi)臨床研究并未取得臨床獲益，主要原因可能與入組患者未限

5、定在c-kit突變?nèi)巳河嘘P(guān)。GIST患者格列衛(wèi)療效與c-kit突變狀態(tài)密切相關(guān)，c-kit突變患者有效率達80%以上⑶。國外文獻報道SCLC中c-kit基因突變率較低。Boldrini等報道突變率為8.33%（5/60）,其中2例外顯子9突變（N495I）,3例外顯子11突變（N567K）,均為有義突變。突變患者中1例c-kit蛋白表達陰性，4例陽性表達（20,oBurgera等對14例c-kit蛋白表達陽性的SCLC進行11號外顯子突變檢測，未發(fā)現(xiàn)激活突變⑵】。提示c?kit突變與c-kit表達間無明確的相關(guān)性，而前述研究入組患者多進行蛋口表達檢測而非

6、突變檢測，且c?kit突變率較低，故可解釋為何榕列衛(wèi)療效欠佳。然而國內(nèi)一項小樣木的報道，13例患者中有5例c-kit基因的突變,突變率38.15%,顯著高于國外報道⑵】。但該項研究入組病例有限，東西方人群c?kit突變是否存在差異，有待進一步證實。2、EGFREGFR是原癌基因c-ERBBl的表達產(chǎn)物，隸屬于表皮生長因子受體（HER）酪氨酸激酶家族EGFR與EGF結(jié)合激活下游PI3K-AKT、MAPK?ERK、JAK-STAT信號通路，促進細胞分裂、分化、腫瘤轉(zhuǎn)移及血管形成。SCLC細胞株中存在不同程度EGFR表達，且EGFR陽性細胞系侵襲性更強⑵如。在

7、EGFR突變型的NSCLC患者屮選擇性應(yīng)用小分子酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼已取得了顯著的臨床獲益，月.EGFR基因突變或擴増是重要的療效預(yù)測因T[26-271oSCLC細胞試驗亦顯示吉非替尼具有抑制腫瘤生長、逆轉(zhuǎn)化療耐藥的作用[28然而,國內(nèi)外文獻報道的小細胞肺癌中EGFR突變率較低。TatematsuA等對122例日本SCLC患考腫瘤組織EGFR突變進行檢測，僅5例突變，突變率4%,其屮3例合并NSCLc

8、[291oShiaoTH等對76例SCLC組織進行EGFR基因突變檢測，僅發(fā)現(xiàn)2例EGFR外顯子19巒（2.6%）【叫口前也少數(shù)臨床研究探討SCLC

9、患者吉非替尼療效。Okamoto報道了一例不吸煙女性患者，細胞學診斷為腺癌，支氣