肝癌鼠模型的研究現(xiàn)狀

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1、肝癌鼠模型的研究現(xiàn)狀【摘要】肝癌動(dòng)物模型是肝癌基礎(chǔ)與臨床研究工作屮的重要工具，以鼠模應(yīng)用最為廣泛。木文通過(guò)回顧當(dāng)下動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究常用的肝癌鼠模型，對(duì)口發(fā)性肝癌鼠模型、誘發(fā)性肝癌鼠模型、移植型肝癌鼠模型、轉(zhuǎn)基因肝癌鼠模型4種主要鼠模型的研究現(xiàn)狀及發(fā)展進(jìn)行綜述如下。【關(guān)鍵詞】肝癌動(dòng)物模型；鼠模型；研究現(xiàn)狀原發(fā)性肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，其在國(guó)內(nèi)惡性腫瘤中的死亡率僅次于胃癌，居于第二位，且發(fā)病率仍在不斷上升。及早發(fā)現(xiàn)、早期診斷、有效治療是肝癌患者取得良好預(yù)后的重要因素，目前已有大量研究為肝癌臨床的治療提供基礎(chǔ)依據(jù)。在這些研究中，肝癌動(dòng)物模型一直是原發(fā)

2、性肝癌臨床與基礎(chǔ)研究工作的重要工具，以肝癌鼠模型應(yīng)用最為廣泛。以下本文通過(guò)回顧當(dāng)下動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究常用的肝癌鼠模型，對(duì)自發(fā)性肝癌鼠模型、誘發(fā)性肝癌鼠模型、移植型肝癌鼠模型、轉(zhuǎn)基因肝癌鼠模型4種主要鼠模型的研究現(xiàn)狀及發(fā)展進(jìn)行綜述如下。1自發(fā)性肝癌鼠模型自發(fā)性肝癌鼠模型是指實(shí)驗(yàn)鼠在自然培育情況下所發(fā)牛的、未經(jīng)冇意識(shí)人工處理的肝癌，或因基因突變的界常表現(xiàn)經(jīng)遺傳育種而保留下來(lái)的鼠肝癌模型［1］。與其他鼠模型不同，該模型是在完全自然條件下發(fā)病，因而排除了人為因素的干擾，保證了實(shí)驗(yàn)結(jié)果的相対客觀性和公正性。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，與人類肝癌相類似,鼠自發(fā)性肝癌的發(fā)生、發(fā)

3、展包含了腫瘤的易感性與環(huán)境的相互作用，其中環(huán)境主要反映在致癌物質(zhì)及促癌物質(zhì)的積聚程度上。研究也發(fā)現(xiàn)，鼠自發(fā)性肝癌的發(fā)生與鼠的種系(近交系小鼠多發(fā)［2］)、性別、環(huán)境及飼養(yǎng)等因素相關(guān)。另一方面，由于鼠自發(fā)性肝癌發(fā)病率低且模型穩(wěn)定性差，其病變的發(fā)生時(shí)間較難預(yù)測(cè)，且實(shí)驗(yàn)鼠本身在性別、體質(zhì)量等方面存在差異，病灶大小、病灶數(shù)目、病灶發(fā)生部位等也不同，因此該模型仍具有一定的研究局限性。2誘發(fā)性肝癌鼠模型相對(duì)于自發(fā)性肝癌鼠模型，誘發(fā)性肝癌鼠模型是指實(shí)驗(yàn)鼠在特定實(shí)驗(yàn)條件下而誘導(dǎo)發(fā)生的肝癌?；瘜W(xué)藥物誘導(dǎo)法因其操作簡(jiǎn)單、來(lái)源廣、價(jià)格較便宜而被廣泛應(yīng)用于該模型的研究

4、中。常用化學(xué)夯物包括二乙基亞硝胺(DEN)、四氯化碳(CC⑷、黃曲霉毒素Bl(AFB1)、3’-甲基奶油黃(3‘-Met-DAB)、乙酰氨基茹AAF)等［3］。誘發(fā)性肝癌鼠模型的優(yōu)點(diǎn)是其發(fā)病隱匿、病程長(zhǎng)，誘癌成功率相對(duì)高，多為彌漫性結(jié)節(jié)型肝癌，可并發(fā)或不并發(fā)肝硬化，這與人類肝癌的發(fā)病特點(diǎn)與過(guò)程相類似。但該模型誘導(dǎo)時(shí)間長(zhǎng)、實(shí)驗(yàn)鼠死亡率高，其肝癌病變的發(fā)生時(shí)間、病灶大小、數(shù)目、發(fā)生部位等的個(gè)體差異性較大。由于該模型的誘發(fā)因素與實(shí)驗(yàn)條件可以人為控制，故多用于對(duì)肝癌的發(fā)病因素、發(fā)病機(jī)制、遺傳研究、生物學(xué)行為分析等學(xué)科的研究中［4］。3移植型肝癌鼠模型移

5、植型肝癌鼠模型是指將源于動(dòng)物或人的肝癌細(xì)胞株或肝癌組織塊直接接種于實(shí)驗(yàn)鼠體內(nèi)所形成的荷肝癌鼠模型，以裸鼠最常應(yīng)用［5］o1969年Rygaard［6］通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)了人肝癌裸鼠移植模型是除人體外最接近于人肝癌的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停揖哂性炷Ｖ芷诙獭⒊晒β矢叩葍?yōu)點(diǎn)。3.1皮下移植肝癌鼠模型3.1.1肝癌外科標(biāo)木移植自1981年1月將1例人體肝癌成功移植到裸鼠，肝癌外科標(biāo)本移植可傳到第三代［7］。早期為取人肝癌外科標(biāo)本，置入1640培養(yǎng)液，清除壞死組織，將剪成1-2伽的2-3個(gè)癌小塊用套管針?lè)N入裸鼠頸背部皮下部位。雖然外科肝癌標(biāo)本移植成功率較低，但肝癌原冇

6、的形態(tài)與功能保持較好。3.1.2肝癌細(xì)胞株移植白建華等［8］取第3-4代對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的肝癌BEL-7404細(xì)胞，用胰酶消化細(xì)胞后1000r/min離心5min,棄掉培養(yǎng)液,用生理鹽水重懸后計(jì)數(shù)，調(diào)整細(xì)胞密度為1.0X1010/L,抽取細(xì)胞懸液150UL,用套管針?lè)N入裸鼠頸背部皮下部位，成功建立種植性肝癌模型。3.2皮下-肝原位移植肝癌鼠模型白俊文等［9］培養(yǎng)對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期BEL-7402人肝癌細(xì)胞，現(xiàn)接種于右側(cè)腋窩皮下，待形成皮下移植瘤后再行移植到裸鼠肝內(nèi)，基丙烯酸烷基酯建立間接肝原位移植模型，此方法的移植成功率較高，達(dá)93.3%左右。但該模型易發(fā)生

7、局部（局部侵襲率可100%）及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（自發(fā)轉(zhuǎn)移率在50%以上）。3.3肝原位移植肝癌鼠模型麥夜莉等［10］將裸小鼠腹腔麻醉，取仰臥位，固定四肢，碘伏消毒后于腹中線劍突下縱行約0.8cm小切口，使肝左葉突出腹腔，用微量注射器抽取30U1H22腹水，針頭與肝臟表面呈30°角,刺入肝實(shí)質(zhì)，將30U1II22腹水緩慢注射入小鼠肝臟，用生理鹽水小心沾洗肝臟表面，分層關(guān)閉腹腔。術(shù)后予10ul青霉素注射液肌注抗感染。雖然此模型的操作較復(fù)雜，這些操作較皮下移植模型難度大，但它是目前最能顯示人肝癌生物學(xué)行為（如腹腔浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移、腹水等表現(xiàn)）的模型，所以此模型受到研

8、究者們的認(rèn)可。3.4腹腔移植肝癌鼠模型腹腔移植肝癌鼠模型是指將小塊裸鼠人肝癌組織模型或人肝癌細(xì)胞株0.3mL注入到裸鼠右下腹腔內(nèi)，而形成的肝癌[11-