資源描述：
《降尿酸藥物研究進展(精選)》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在工程資料-天天文庫。
1、降尿酸藥物研究進展摘要作為常見炎癥性關(guān)節(jié)炎類型之一，痛風是長期高尿酸血癥造成的后果之一。所以，痛風管理的主要冃標就是降低并長期維持血清尿酸濃度在其飽和度以下痛風患者高尿酸血癥管理長期來幾乎完全依賴別嚓吩醇。隨著非布司他和培格洛替酶和繼獲準上市，不能耐受或不適別喋吟醇治療以及別嚓吟醇治療無效的高床酸血癥患者有了替代和后續(xù)治療選擇，標，忐著降尿酸藥物研究與開發(fā)已獲得一次重大進步。本文概要介紹非布司他和培格洛替齣的臨床研究數(shù)據(jù)，并就這兩降尿酸新藥在痛風患者高尿酸血癥管理領(lǐng)域中的作丿IJ和地位作一分析。關(guān)鍵詞高尿酸血癥降尿酸藥物非
2、布司他培格洛替酶痛風是成人常見的炎癥性關(guān)節(jié)炎類型之一，出血清尿酸濃度超過溶解度、致使尿酸以尿酸單鈉結(jié)晶形態(tài)沉積在關(guān)節(jié)和其它組織中所引起，通常分為無癥狀的高尿酸血癥、急性痛風性關(guān)節(jié)炎、間歇性(intercritical)痛風和慢性進行性痛風4個發(fā)展階段。換言之，痛風是t期高尿酸血癥造成的后果之一。所以，痛風管理的主要口標就是降低并長期維持血清尿酸濃度在其飽和度(約6.8mg/dl)以下，從而誘導尿酸鹽結(jié)晶溶解甚至最終消退，由此控制疾病的發(fā)作及進展。歐美循證醫(yī)學指南［1］均推薦，慢性痛風治療應(yīng)將血清尿酸濃度減少且維持在6mg/
3、dl以下。40多年來，慢性痛風患者高尿酸血癥的治療兒乎完全依賴別瞟(allopurinol)這-個藥物。別喋吟醇為競爭性黃喋吟氧化酶抑制劑，通過抑制尿酸合成產(chǎn)生降樂酸作用。不過，冇相當比例的高尿酸血癥患者接受別卩票吟醇治療不能達到血清尿酸濃度推薦控制目標。此外，盡管別嚓吩醇的安全性較好，但其在腎功能受損患者屮的副反應(yīng)發(fā)生率及嚴重程度均冇捉高，故須依肌酎廓清率下調(diào)用藥劑量(當然，降尿酸作用也下降)。因此，臨床迫切需要有新的更有效、更安全且適用性更廣的降尿酸藥物。非布司他(febuxostat/Adenuric,Uloric)
4、和培格洛替酶(pegloticase/Krystexxei)正是在此背景下開發(fā)上市的兩個降尿酸新藥，它們可為雖經(jīng)別嚓吩醇治療、但未達到血清床酸濃度推薦控制冃標或不能耐受別瞟吟醇治療的咼尿酸血癥患者捉供進一步的冇效的后續(xù)治療選擇。1非布司他非布司他曲F1本帝人制藥公司發(fā)現(xiàn)，在歐美的開發(fā)和商業(yè)權(quán)益分別許可給了Ispcn制藥公司和武田藥品工業(yè)公司。非布司他于2008年5月在歐盟首次獲得批準，用于治療已發(fā)生過尿酸鹽沉積、包括存在或既往冇痛風石和(或)痛風性關(guān)節(jié)炎病史患者的慢性高尿酸血癥［2］；2009年2刀乂獲得美國FDA批準，用
5、于長期治療慢性痛風患者的高尿酸血癥［3］。與別喋吟醇的作用機制相似，非布司他也屬黃瞟吟氧化酶抑制劑。但和別卩票吟醇(實際經(jīng)由其氧化代謝物氧卩票吟醇)僅結(jié)合還原型酶且被抑制的酶可相對較快地復(fù)能不同，非布司他因能同時抑制還原型和氧化型黃瞟吟氧化酶，加Z形成的藥物-酶復(fù)合物極英穩(wěn)定，所以降尿酸作用較別瞟吟醇更強［4］。非布司他為片劑，在歐盟的推薦劑量方案是一日1次口服80mg；若2?4周后患者的血清尿酸濃度仍〉6mg/dl,則可考慮提高劑量至一ni次120mgo非布司他在美國的獲準適應(yīng)證較在歐盟的更為寬泛一些,故推薦初始治療劑量
6、為一日1次40mgo非布司他主要經(jīng)肝代謝或軌合化，用于輕至屮度肝、腎功能受損患者時都不需調(diào)整劑量。1.1研究數(shù)據(jù)非布司他是主要依據(jù)兩項代號分別為APEX研究［2,5］和FACT研究［2,6］的Ill期、多屮心、隨機、雙盲、對照臨床試驗數(shù)據(jù)獲得歐美批準的。這兩項研究共包扌舌1832例高尿酸血癥（血清尿酸濃度三8.Omg/dl）和痛風患者，主要療效終點均是研究期最后3個月檢測的血清尿酸濃度都＜6mg/dl的患者比例。APEX研究是一項為期28周的臨床試驗，患者分別接受非布司他一F11次80或120mg.或別瞟吟醇一日1次300
7、mg（基線血清肌肝水平W1.5mg/dl患者;對基線血清肌Bf水平〉1.5mg/dl且W2.0mg/dl患者，減量至一日1次100mg）、或安慰劑治療。研究結(jié)果顯示，非布司他80和1201】增兩組中達到主要療效終點的患者比例分別為48%和65%,而別喋吟醇和安慰劑兩組的相應(yīng)指標值僅分別是22%和0。對輕至中度腎功能受損患者的亞組分析還顯示，接受非布司他80和120mg治療達到主要療效終點的患者比例分別為44%和45%,而接受別嚓吟醇100mg治療者卻無1人達到該主要療效終點。FACT研究為一項52周的臨床試驗，患者分別接受
8、非布司他一日1次80或120mg.或別卩票吟醇一日1次300mg治療。結(jié)果顯示，非布司他80和120mg兩組中達到主要療效終點的患者比例分別為53%和62%,而別卩票吟醇組的相應(yīng)指標值僅是21%。APEX和FACT兩研究都還觀察到，接受非布司他治療的許多患者的血清床酸濃度在2周后即降至V6mg/dl月.
