腫瘤轉(zhuǎn)移的研究現(xiàn)狀與治療前景展望

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1、前言腫瘤轉(zhuǎn)移是造成大部分癌癥患者死亡的主要原因。近年來，人們對此領(lǐng)域重拾興趣，對腫瘤轉(zhuǎn)移的相關(guān)機制形成了新的見解并在治療方法上取得了新的進展。此外，研究人員還構(gòu)建了多種相關(guān)研究模型，并確認了多種信號通路在腫瘤轉(zhuǎn)移中的重要作用。例如，上皮細胞-間質(zhì)細胞的轉(zhuǎn)換賦了了腫瘤細胞胚胎干細胞樣的特性，增強了它們擴散、存活以及在遠隔器官處生長的能力，從而讓人們確信腫瘤細胞具有胚胎的特征；另外，原發(fā)性腫瘤細胞以及腫瘤轉(zhuǎn)移細胞周圍的微環(huán)境被看作一個重要的、潛在的轉(zhuǎn)移性調(diào)節(jié)因素而有利于確定轉(zhuǎn)移的方向。新型基因標簽的應(yīng)用，可幫助人們預(yù)測腫瘤的轉(zhuǎn)移傾向并判斷腫瘤是否在體內(nèi)形成，這對于腫瘤轉(zhuǎn)移患者來說，意味著可以更早

2、地獲知自身病情的發(fā)展趨勢,從而制定最佳的治療措施。事實上，最近有證據(jù)表明，腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的時間可能比人們預(yù)期的耍早。因此，抑制促進腫瘤轉(zhuǎn)移的信號通路的療法或促進其它腫瘤轉(zhuǎn)移抑制蛋白重新表達的療法正蓬勃發(fā)展。選取了幾篇關(guān)于腫瘤轉(zhuǎn)移與治療的文章,希望能起到拋磚引玉的作用，給讀者帶來新的啟發(fā)。腫瘤能從原發(fā)灶處轉(zhuǎn)移至遠隔器官，這是大部分惡性腫瘤都具有的一大特征。但是不同的腫瘤，其轉(zhuǎn)移的過程也是各不相同的。從腫瘤細胞的起源、細胞的內(nèi)在固有特征、與組織的親和力，到細胞在人體內(nèi)的循環(huán)模式，這一切因素都共同決定了腫瘤在人體內(nèi)傳播的范圍，以及腫瘤轉(zhuǎn)移至重要器官的過程和轉(zhuǎn)移灶的嚴重程度。不同腫瘤的轉(zhuǎn)移過程之間具有

3、如此明顯的差異，這讓我們想到一個重要問題，腫瘤的轉(zhuǎn)移性狀是否也存在進化呢？腫瘤轉(zhuǎn)移的遺傳決定因子是什么？又是何種機制對轉(zhuǎn)移細胞進行選擇的呢？我們通常都把腫瘤的轉(zhuǎn)移過程分成多個步驟。首先，腫瘤細胞從原發(fā)灶處脫離下來，在體內(nèi)傳播至另一遠隔器官，然后在該部位克隆性增殖形成轉(zhuǎn)移灶。針對不同的腫瘤，該步驟會出現(xiàn)在不同的器官組織內(nèi)，出現(xiàn)的速度也有所差異，在臨床上采取的治療方法也有所不同。因此，我們目前面臨的問題是如何在現(xiàn)有的腫瘤轉(zhuǎn)移研究模型中加入多種生物學(xué)的因素。表1常見實體瘤的轉(zhuǎn)移部位腫瘤類型常見轉(zhuǎn)移部位乳腺癌骨、肺、肝、腦肺腺癌腦、骨、腎上腺、肝皮膚黑色素瘤肺、腦、皮膚、肝結(jié)腸癌肝、肺胰腺癌肝.肺前

4、列腺癌骨肉瘤肺葡萄月莫黑色素瘤肝腫瘤轉(zhuǎn)移最為突出的一大特征就是各種不同的腫瘤能在人體內(nèi)相同或不同的部位形成轉(zhuǎn)移灶（表1）。雖然我們已經(jīng)找到部分促進腫瘤轉(zhuǎn)移的基因，但到目前為止還沒弄清楚不同的腫瘤細胞是如何利用這些基因，以及在何種程度上利用這些基因，來幫助腫瘤細胞轉(zhuǎn)移到體內(nèi)同一部位的。有些腫瘤的轉(zhuǎn)移目標器官要比其它腫瘤特異得多，比如前列腺癌兒乎只會轉(zhuǎn)移到骨，而眼黑色素瘤毫無例外地只會轉(zhuǎn)移到肝臟。另一項重要的因素就是腫瘤轉(zhuǎn)移的時像問題，比如乳腺癌和肺腺癌都會在相同的兒個器官，例如骨、肺、肝臟和腦部發(fā)生復(fù)發(fā)，但是這兩種腫瘤轉(zhuǎn)移的動力學(xué)特性卻完全不同。乳腺癌復(fù)發(fā)通常都發(fā)生在幾年甚至是幾十年之后，但是

5、肺腺癌通常在幾個月之后就會在遠隔器官發(fā)現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移灶。由此可見，腫瘤細胞侵入其它器官的能力并不總是與它們侵入遠隔器官之后繼續(xù)克降性增殖的能力正相關(guān)的。腫瘤細胞浸潤遠隔器官與在該處克隆性增殖Z間的這段時間差就是臨床上所說的轉(zhuǎn)移潛伏期。那么在人體內(nèi)散播的腫瘤細胞乂是如何在新的“領(lǐng)地”開始克隆性增殖的呢？乂是什么使得這些細胞能夠在獲得克隆性增殖能力之前一直以潛伏浸潤的方式生存下來的呢？很多有關(guān)腫瘤轉(zhuǎn)移器官特異性的問題與腫瘤起源及其轉(zhuǎn)移潛伏期之間關(guān)系的問題我們都還無法冋答，但是最近的科研進展為我們提供了一些線索和科研框架，憑借這些基礎(chǔ)，我們將有望解答上述問題。我們通常都將腫瘤轉(zhuǎn)移過程簡單地分為以下兒個

6、步驟，即局部浸潤(localinvasion).滲入血管(intravasation)、隨血液循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移并在其中存活、移出血管(extravasation)>在新的部位定居并增殖。這種概括很好地體現(xiàn)了惡性腫瘤轉(zhuǎn)移行為復(fù)雜的生物學(xué)過程(圖1)。我們己經(jīng)逐漸弄清楚了上述這些步驟的具體過程，也發(fā)現(xiàn)了一些參與腫瘤轉(zhuǎn)移過程的遺傳以及表型決定因子。其屮第一個發(fā)揮作用的機制就是基因突變從而導(dǎo)致細胞癌變，即細胞獲得了永生能力，可以耐受細胞分裂時發(fā)生的錯誤以及不穩(wěn)定的基因組等致死因素，并一直都保持原始表型；同時激發(fā)其它細胞的自主性功能，比如轉(zhuǎn)化細胞使其形成腫瘤細胞等等。惡性細胞可能在后來的轉(zhuǎn)移過程當(dāng)中繼續(xù)發(fā)

7、生致瘤性突變，因為我們發(fā)現(xiàn)，在條件依賴致癌基因Erbb2(也被稱為Neu基因或IIer2基因)小鼠乳腺癌動物模型中，轉(zhuǎn)移灶會隨著該基因的出現(xiàn)或消失而出現(xiàn)或消退。此外，如果使用ERBB2抗體來治療ERBB2基因陽性的人乳腺癌患者，則可以提高處于病情無進展階段患者的存活率。沖■起始功勰包生長.存活.哀現(xiàn)出康始細胞狀杰和基因組不穩(wěn)定性癌揺因ERBB2.CTNN81(/r-calenki),KRAS,PI3K,?皮生