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《慢性丙型肝炎抗病毒治療研究進展》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關內容在工程資料-天天文庫。
1、日前臨床上經典的抗HCV方案為：①標準二聯療法：PEG-IFN-a+利巴韋林(RBV),用丁?所有基因型患者；②標準三聯療法：PEG-IFN-O+RBV+特拉兀韋(telaprevir,TVR)或博賽匹韋(boceprevir,BOC),僅用于基因1型患者。評價抗HCV治療效果戢重要的指標是SVR24,即停藥后24周血清HCVRNA仍維持檢測不到(<50IU/mL),獲得SVR24一般被認為治愈。根據20笛年EASL公布的結果，二聯療法48周治療對基因1型HCV感染者的SVR24為40%?54%,對基因2、3型為65%~82%；三聯療法將基因1型HCV感染
2、者SVR24提高到67%~75%,但對二聯療法治療未能清除病毒的無效應答(nullresponder)患者SVR只彳j30%~40%。這兩種標準治療方案受IL28B(rs12979860)多態(tài)性影響，C/C型應答率顯著高于非C/C型。我國目前僅能應用標準二聯療法,雖然我國患者IL28BC/C型比例高于歐美患者,應答率相對較髙，但仍有約30%的1型HCV感染患者應答不佳或治療后復發(fā)。總Z,現行標準二聯和三聯療法對基因1型HCV感染且IL28B非C/C型的患者、無應答患者的療效欠佳(被稱為難治性丙型肝炎)，同時副作川多，H不適丁?晚期肝硬化患者。近年來抗HCV
3、約物研發(fā)取得較快發(fā)展，以直接抗病毒藥物(DAA)的研發(fā)最為活躍，在此基礎上也產牛了新的治療策略，在2012年AASLD年會上，報道了相關研究成果。DAA抗HCV的臨床研究現狀DAA的主要作用靶位是HCV的NS3(蛋白酶抑制劑)、NS5A(NS5A抑制劑)和NS5B(聚合酶抑制劑)，分別抑制病毒人蛋白的生理裂解、病壽復制復介體形成以及病壽復制。U前美國FDA批準的DAA治療內型肝炎臨床I期試驗冇14種，包括蛋白酶抑制劑1種、NS5A抑制劑6種和聚合酶抑制劑6種，另有1種病毒進入抑制劑；II期有19種，包括蛋門酶抑制劑8種、聚合酶抑制劑10種，另有1種p7抑制
4、劑;III期有5種，分別是蛋白酶抑制劑BI201335、TMC435(simeprevir)和TVR(111b期試驗),NS5A抑制劑BMS-790052(daclatasvir),聚介酶抑制劑GS-7977(sofosbuvir)。先期研發(fā)成熟的DAA主要是蛋白酶抑制劑，以片是聚合酶和NS5A抑制劑，在提高療效和降低副作川方面取得明顯進展。各類DAA的特點見表仁各類(型)DAA的耐藥譜特點不同，因此聯合應用2種或2種以上針對不同靶位的DAA可和互抑制他種藥物的耐藥病毒株生長，冇效阻止病毒耐藥。冃前注冊的DAA聯合治療肉型肝炎的III期臨床試驗有1項、II
5、期有16項。(ChungRT.HepatitisDebrief.AASLD2012)屬性蛋白醉抑制劑核昔類聚合K抑制劑非核昔類聚合疇抑1M劑NS5A抑制劑抑制病花效力較鬲，受HCV較高，不受HCV差異較大，受HCV差貝較大，受HCV基因型影響基因型影響基因型形響基因型影響耐藥基因屏璋低'1a<1b高?1a=1b很低，13二1b低，1a<1b藥物相互作用高低差異較大低~中主要謝副作用反疹、貧血、黃疸線粒體損書差異較大差異較大藥代動力特點QO-TIDQDQD-TIDQD提高治療丙型肝炎療效和(或)安全性的6種策略(1)對標準療法進行優(yōu)化1項對687例患者的多屮
6、心研究表明，減少RBV用量至200?400mg/d組與標準用M600-1400mg/d(按15mg/kg)組相比，SVR24無顯苦差別，但可顯苦降低血紅蛋白癥的發(fā)生率。(PoordadF,etal.AASLD2012,Abstract154)(1)換用1種新DAA的三聯療法即在PEG-IFN-a+RBV標準二聯療法的基礎上,用1種新的DAA替代現用的TVR或BOCo1項多中心隨機對照研究表明，用GS-7977聯用PEG-IFN-a+RBV治療42周和24周的SVR24分別達到了90%和92%,治療患者以基因1型HCV感染者和IL28B非C/C型為主，療效較
7、現行標準三聯療法有一定提高，療程縮短，安全性良好。(HassaneinT,etal.AASLD2012,Abstract230)(2)聯用2種DAA的山聯療法即在PEG-IFN-a+RBV標準二聯療法的基礎上，加上2種針對不同靶位的DAA,例如加NS5A抑制劑daclatasvir和蛋門酶抑制劑asunaprevir,治療24周，對標準治療無效患者的SVR達到90%~95%,不良反應有頭痛、腹瀉、乏力、煩燥等。(LokAS,etal.AASLD2012,Abstract79)(3)無干擾素的DAA聯合療法將2~3種針對不同靶位的DAA分了聯合應用，不用干擾
8、素，甚至不用RBV,是丙型肝炎治療的發(fā)展方向。已有多項臨床試驗研究
