慢性丙型肝炎抗病毒治療研究進展.doc

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1、目前臨床上經(jīng)典的抗HCV方案為：①標(biāo)準(zhǔn)二聯(lián)療法：PEG-IFN-a+利巴韋林（RBV）,用于所有基因型患者；②標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法：PEG-IFN-O+RBV+特拉匹韋（telaprevir,TVR）或博賽匹韋（boceprevir,BOC）,僅用于基因1烈患者。評價抗HCV治療效果最蟲要的指標(biāo)是SVR24,即停藥后24周血清HCVRNA仍維持檢測不到（＜50IU/mL），獲得SVR24一般被認(rèn)為治愈。根據(jù)2011年EASL公布的結(jié)果，二聯(lián)療法48周治療對基因1型HCV感染者的SVR24為40%~54%,對基因2、3型為65%~82%：三聯(lián)

2、療法將基因1型HCV感染者SVR24提高到67%~75%,但對一聯(lián)療法治療未能清除病毒的無效應(yīng)答（nullresponder）者SVR只冇30%~40%。這兩種標(biāo)準(zhǔn)治療方案受IL28B（rs12979860）多態(tài)性影響，C/C型應(yīng)答率顯著高于非C/C型。我國日前僅能應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)二聯(lián)療法，雖然我國患者IL28BC/C型比例高于歐美患者，應(yīng)答率相對較髙，但仍有約30%的1型HCV感染患者應(yīng)答不佳或治療后復(fù)發(fā)?？俍,現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)二聯(lián)和三聯(lián)療法對1型HCV感染且IL28B非C/C型的患者、無應(yīng)答患者的療效欠佳（被稱為難治性丙型肝炎），同時副作用多，

3、貝不適于晚期肝碩化患者。近年來抗HCV藥物研發(fā)取得較快發(fā)展，以直接抗病壽藥物（DAA）的研發(fā)最為活躍，在此基礎(chǔ)上也產(chǎn)生了新的治療策略，在2012年AASLD年會上，報道了相關(guān)研究成果。DAA抗HCV的臨床研究現(xiàn)狀DAA的主要作用靶位是HCV的NS3（蛋白酶抑制劑）、NS5A（NS5A抑制劑）和NS5B（聚合酶抑制劑），分別抑制病毒大蛋門的生理裂解、病毒復(fù)制復(fù)合體形成以及病毒復(fù)制。H前美國FDA批準(zhǔn)的DAA治療丙型肝炎臨床I期試驗有44種，包括蛋白酶抑制劑1種、NS5A抑制劑6種和聚合酶抑制劑6利另有4種病毒進入抑制劑;II期有49種

4、,包括蛋白酶抑制劑8種、聚合酶抑制劑10種，另有1種p7抑制劑;IH期有5種,分別是蛋門酶抑制劑BI201335.TMC435（simeprevir）和TVR（Illb期試驗），NS5A抑制劑BMS?790052（daclatasvir）,聚合酶抑制劑GS-7977（sofosbuvir）。先期研發(fā)成熟的DAA主要是蛋口酶抑制劑，以后是聚合酶和NS5A抑制劑，在提高療效和降低別作用方面取得明顯進展。各類DAA的特點見表仁各類（型）DAA的耐藥譜特點不同，因此聯(lián)合應(yīng)用2種或2種以上針對不同靶位的DAA可相互抑制他種藥物的耐藥病毒株生氏

5、，仃效阻止病毒耐藥。目前注冊的DAA聯(lián)合治療丙型肝炎的III期臨床試驗冇1項、II期有16項。（ChungRT.HepatitisDebrief.AASLD2012）JK性M白腐抑制剤核昔類聚合Bl抑制劑非核昔類聚合疇抑1M劑NS5A抑制笊抑制病希效力較離，受HCV較高，不受HCV差異較大，SHCV差異較大，受HCV基因型影咆基因型影響基因型影響基因型影晌耐藥基因屏璋低，1a<1b高，1a=1b很低，低，1a<1b藥物相互作用高低差異較大低~中主更需副作用皮疹、貧血、萸疸線粒體損書差異較大差異較大藥代動力特點QO~TIDQDQD-T

6、IDQD提高治療丙型肝炎療效和（或）安全性的6種策略（1）對標(biāo)準(zhǔn)療法進行優(yōu)化1項對687例患者的多中心研究表明，減少RBV用量至200-400mg/d組與標(biāo)準(zhǔn)用fl600-1400mg/d（按15mg/kg）組相比,SVR24無顯著差別,但可顯著降低血紅蛋白癥的發(fā)生率。（PoordadF,etal.AASLD2012,Abstract154）(2)換用1種新DAA的三聯(lián)療法即在PEG-IFN-a+RBV標(biāo)準(zhǔn)二聯(lián)療法的基礎(chǔ)上，用1種新的DAA替代現(xiàn)用的TVR或BOCo1項多中心隨機對照研究表明，用GS-7977聯(lián)用PEG-IFN-a+

7、RBV治療12周和24周的SVR24分別達到了90%和92%,治療患者以基因1型HCV感染者和IL28B非C/C型為主，療效較現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法冇一-定提高，療程縮短，女全性良好。(HassaneinT,etal.AASLD2012,Abstract230)(3)聯(lián)用2種DAA的四聯(lián)療法即在PEG-IFN-a+RBV標(biāo)準(zhǔn)二聯(lián)療法的基礎(chǔ)上,加上2種針對不同靶位的DAAo例如加NS5A抑制劑daclatasvir和蛋I勺酶抑制劑asunaprevir,治療24周，對標(biāo)準(zhǔn)治療無效患者的SVR達到90%~95%,不良反應(yīng)有頭痛、腹瀉、乏力、煩

8、燥等。(LokAS,etal.AASLD2012,Abstract79)(4)無干擾素的DAA聯(lián)合療法將2-3種針對不同靶位的DAA分子聯(lián)合應(yīng)用，不用干擾索，甚至不用RBV,是丙型肝炎治療的發(fā)展方向。已冇多項臨床試驗研究表明，無干擾素