Hedgehog信號通路分子在非小細胞肺癌中的表達及其臨床意義

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1、南方醫(yī)科大學2007級碩士學位論文Hedgehog信號通路分子在非小細胞肺癌中的表達及其臨床意義Expressionofhedgehogsignalingmoleculesandtheirclinicalsignificanceinnon-smai。cel’’ungcancerCllmcalnonallcelllungCancer-課題來源：自選專業(yè)名稱學位申請人指導教師答辯委員會主席答辯委員會成員腫瘤學白曉燕吳一龍教授符立梧教授李揚秋教授余細勇教授鐘佛添教授趙健教授區(qū)金銳教授谷力加教授論文評閱人羅榮城教授林桐榆教授陳剛教授2010年5月27日廣州碩士學位論文啪IIIJI

2、lflflfJIIllllIIFY1769874Hedgehog信號通路分子在非小細胞肺癌中的表達及其臨床意義碩士研究生：白曉燕指導教師：吳一龍摘要背景肺癌是我國最常見的腫瘤之一，近年的發(fā)病率有增長的趨勢，嚴重威脅人類的健康。盡管近年在肺癌的治療上取得很大的進展，但治療后的耐藥、復發(fā)、轉移等問題仍是肺癌患者長期生存的巨大障礙。肺癌發(fā)生發(fā)展機制中仍有許多不解之謎。這些謎底的不斷揭示，將為肺癌的個體化治療提供更多的靶點。許多研究表明在胚胎發(fā)育具有重要作用的信號通路在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中也扮演舉足輕重的作用，如Wnt、Norch、TGF及hedghoge等信號通路。多項對Hed

3、gehog信號通路在腫瘤作用的研究顯示，這條調(diào)控胚胎發(fā)育的重要信號通路在包括人類皮膚基底細胞癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌及小細胞肺癌等在內(nèi)的多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中都有異常激活。哺乳動物的Hedgehog信號通路主要由三個配體：Sonichedgehog(SHH)、Deserthedgehog(DHH)、Indianhedgehog(IHH)，兩個跨膜受體Petched(PTCH)、Smothen(SMO)，三個轉錄因子GLll、GLl2、GLl3及下游的靶基因等組成。目前，對Hedgehog信號在非小細胞肺癌(non．smallcelllungcancel"，NS

4、CLC)中的作用機制尚不清楚，盡管已經(jīng)有幾項對SHH．GLIl／GLl2激活途徑在NSCLC中作用的研究，但對于HH／GLl3通路在NSCLC中的表達模式及與其臨床意義摘要仍然未知。目的探索HH／GLl3信號通路SHH、DHH、IHH、SMO及GLl3蛋自在非小細胞肺癌組織中的表達情況及其潛在的臨床意義。系統(tǒng)研究三個配體SHH、DHH、IHH與下游轉錄因子GLl3蛋白表達的相關性，為進一步闡明肺癌發(fā)生發(fā)展過程中的分子機制，以尋找肺癌診斷與治療新靶點提供理論依據(jù)。方法收集廣東省肺癌研究所1994年2月至1997年12月存檔的非小細胞肺癌切除組織石蠟標本共418例，經(jīng)經(jīng)驗豐富

5、的病理科醫(yī)生復習閱片后重新構建組織芯片。所有患者術前均未進行放療、化療及其它抗腫瘤治療，臨床病理資料完整。應用免疫組織化學方法檢測肺癌組織中SHH、IHH、DHH、SMO及GLl3蛋白的表達情況，根據(jù)腫瘤組織細胞的染色率和染色強度進行判定。目標表達部位染色：無(0分)；淡黃色顆粒(1分)；黃褐色顆粒(2分)；深褐色顆粒(3分)：目標表達部位陽性細胞比例：0-5％(0分)；5％．25％(1分)；26％一50％(2分)；51％．100％(3分)；兩者相乘；以<6分為低表達組；26分為高表達組。應用SPSSl3．0統(tǒng)計軟件對實驗結果進行分析；各分子表達與臨床病理參數(shù)的檢驗采用卡

6、方檢驗分析，理論頻數(shù)有小于5者采用Fisher確切概率法分析；等級資料采用兩個獨立樣本的Mann-WhitneyU檢驗；單變量生存分析用Kaplan．Meier法，各亞組間差異比較用Logrank分析；多變量分析使用Cox回歸；GLl3與上游配體SHH、DHH、IHH的相關性用偏相關分析；配對的肺癌組織與癌旁正常組織之間表達差異用配對樣本的Wilcoxon秩和檢驗；以a=0．05(雙側)為檢驗水準，P<0．05為有統(tǒng)計學意義。結果1．SHH高表達同高分化肺癌相關Il碩士學位論文SHH主要在NSCLC組織的腫瘤細胞中表達，亞細胞定位在細胞漿。SHH可評估組織共有343個，其

7、中SHH高表達者占87．2％(299／343)，低表達者占12．8％(44／343)；SHH表達水平與年齡、性別、病理類型、TNM分期、T分期、遠處轉移及淋巴結轉移等臨床病理參數(shù)均無關，但與分化程度有關，SHH表達越高則分化程度越高(非參數(shù)檢驗Mann．WhitneyUtest，P=0．044)。進一步的病理亞型分層分析顯示，在肺腺癌中SHH表達水平與各臨床病理參數(shù)均無關。但在肺鱗癌中SHH表達與分化程度有關，SHH表達越高則分化程度越高(非參數(shù)檢驗Mann．WhitneyUtest，尸=O．005)。2．DHI-I同臨床病理