舒巴坦鈉（4∶1）藥動(dòng)學(xué)研究

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1、射用哌拉西林鈉/舒巴坦鈉（4:1）藥動(dòng)學(xué)研究作者：魏敏吉張慧琳孫培紅趙彩蕓周穎趙霞劉玉旺趙東方【摘要】目的研究比較靜脈滴注哌拉西林/舒巴坦（4V）復(fù)方制劑在健康志愿者中的藥動(dòng)學(xué)。方法10名健康志愿者分別隨機(jī)交叉靜脈滴注哌拉西林/舒巴坦（XXXX年增高。舒巴坦為不可逆的0?內(nèi)酰胺酶抑制劑，2mg/L濃度對(duì)II、IlkIV、V型價(jià)內(nèi)酰胺酶有極強(qiáng)的抑制作用，但對(duì)I型0■內(nèi)酰胺酶（某些染色體介導(dǎo)的卜內(nèi)酰胺酶）無明顯作用。哌拉西林與舒巴坦合用可保護(hù)哌拉西林免遭價(jià)內(nèi)酰胺酶破壞，增強(qiáng)哌拉西林的抗酶作用和殺菌能力，具有較好的協(xié)同作用。體內(nèi)外抗菌活性試驗(yàn)表明[1,2],哌

2、拉西林鈉與舒巴坦鈉配伍，不論配比多少（1:1~）,均可提高哌拉西林鈉對(duì)產(chǎn)酶耐藥菌株的體內(nèi)外抗菌活性，使其MIC50降至原值的1/2-1/32倍，同時(shí)提高了哌拉西林鈉對(duì)氏內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。目前情況下，哌拉西林鈉/舒巴坦鈉4:1配比的體外抗菌作用與2:1己比接近，但由于舒巴坦的價(jià)格較哌拉西林高，因此降低舒巴坦的含量可以在保持療效不變的情況下降低藥物成本。哌拉西林和舒巴坦復(fù)方制劑在人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)情況目前還沒有報(bào)道，本品在國(guó)內(nèi)已經(jīng)被批準(zhǔn)上市，本試驗(yàn)旨在評(píng)價(jià)哌拉西林/舒巴坦（4:1）在正常健康人體單次給藥的藥動(dòng)學(xué)，以及藥物在體內(nèi)的分布、代謝和排泄的規(guī)律，為了解該藥

3、在人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)以及該藥的注冊(cè)、臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。1材料與方法1.1藥品與試劑注射用哌拉西林鈉/舒巴坦鈉為北京雙鶴藥業(yè)有限公司產(chǎn)品，每支1250mg,含哌拉西林1000mg,舒巴坦250mg,批號(hào)020320,有效期2年;注射用哌拉西林為湖南威爾曼制藥有限公司產(chǎn)品，每支1000mg,批號(hào)001102,有效期2年;舒巴坦注射用由湖南威爾曼制藥有限公司生產(chǎn)，每支500mg，批號(hào)001102,有效期2年。哌拉西林（批號(hào)0419-9502,含量91.3%）和舒巴坦（批號(hào)0302-9612,含量91.0%）標(biāo)準(zhǔn)品均購自中國(guó)藥品生物制品檢定所。試驗(yàn)中使用的乙

4、月青為色譜純，JTBaker（美國(guó)）；其它試劑為分析純。試驗(yàn)用水為雙蒸水?？瞻籽鍨楸贝筢t(yī)院提供的健康人血清。1.2儀器AgilentHOOSeries高效液相色譜儀，美國(guó)Agilent公司生產(chǎn)，包括G1310A泵、G1313A自動(dòng)進(jìn)樣器、G1314A紫外可調(diào)波長(zhǎng)檢測(cè)器、G1310A色譜工作站。1.3研究對(duì)象和給藥方法入選10名健康男性，年齡20~24歲［（22.4±1.2）歲］，身高164-179cm[(172.8±4.8)cm],體重60?84kg[(69.1±8.8)kg],經(jīng)過體檢檢查合格，無既往病史和藥物過敏史，4周內(nèi)未服用過任何藥物。試驗(yàn)前簽

5、署知情同意書。10名受試者按標(biāo)準(zhǔn)體重順序分層隨機(jī)分為三組，按3交叉法靜脈滴注(哌拉西林/舒巴坦)2000mg/500mg或哌拉西林2000mg或舒巴坦500mgo每次交叉試驗(yàn)間隔一周。受試者于服藥前一天吃清淡晚餐后禁食12h,受試當(dāng)天早晨給藥后繼續(xù)禁食4h，哌拉西林鈉/舒巴坦、哌拉西林鈉、舒巴坦用生理鹽水溶解，加入100ml生理鹽水中，恒速靜脈滴注30mino試驗(yàn)期間采血安排在給藥的15min.給藥30min結(jié)束的即刻以及給藥后的15、30、45、60、90、120.180.240、360、480和720min，取靜脈血5ml,同時(shí)收集0~2、2~4h、

6、4?8、8~12h時(shí)的尿樣，計(jì)總體積后留取部分尿樣于?209保存。1.4樣品測(cè)定方法1.4.1血樣本中舒巴坦的HPLC法測(cè)定[3](1)色譜條件固定相:AlltimaC18柱(150mmx4.6mm,5pm);流動(dòng)相為乙月青:0.067mol/LKH2PO4(2:98,V/V);檢測(cè)波長(zhǎng)225nm;柱溫為室溫;進(jìn)樣量40pL。(2)樣本處理方法取血清標(biāo)本500pl,加入500pl0.5mol/LHCI酸化，然后用乙｛振搖提取2次，每次2ml,4000r/min離心10min后小心吸取乙醞，合并2次所得的乙醞,至另外一試管中，于40°C水浴中蒸干，殘?jiān)?

7、.2ml流動(dòng)相溶解后，即可進(jìn)樣分析。(3)標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備和方法學(xué)考察標(biāo)準(zhǔn)曲線將舒巴坦標(biāo)準(zhǔn)品用流動(dòng)相配制成一定濃度的溶液。于健康人空白血清中加入不同量的舒巴坦標(biāo)準(zhǔn)溶液并按照2倍稀釋成0.156-20.00pg/mlo按照舒巴坦血樣品的處理方法和測(cè)定，采用1/y2權(quán)重加權(quán)回歸，線性方程為:A=13.202C+0.278,r=0.9952o回收率和精密度用空白血清配制相當(dāng)于舒巴坦?jié)舛?0.1.25和0.3125mg/L的血樣各6份，按上述方法處理樣本，求得方法學(xué)的回收率和標(biāo)準(zhǔn)差，取上述樣本連續(xù)測(cè)定6d,得日間變異系數(shù)。最低定量濃度本試驗(yàn)的最低定量濃度可以達(dá)到0

8、.156mg/Lo1.4.2尿樣中舒巴坦的HPLC法測(cè)定(1)色譜條件同1.4.