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1、神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)蛋白探究進(jìn)展作者：欒永昕張劍濤付雙林【關(guān)鍵詞】神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)蛋白；GAP43；p38特異性蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)的再發(fā)育或再生中能夠決定和誘導(dǎo)神經(jīng)突起沿正確方向生長(zhǎng)。有兩類蛋白較為重要，一類能夠在神經(jīng)損傷后誘導(dǎo)促進(jìn)神經(jīng)突起生長(zhǎng)；另外一類能夠指引神經(jīng)突起的延伸方向。很多特異性蛋白已經(jīng)進(jìn)入到研究者視野，其中包括GAP43、p38、L1黏附分子、外周髓鞘蛋白22等。本文將著重探討GAP43與p38的變化與意義。1生長(zhǎng)相關(guān)蛋白GAP4320世紀(jì)80年代初，Skene等人發(fā)現(xiàn)了一種富含于生長(zhǎng)錐中的神經(jīng)組織特異性磷酸蛋白質(zhì)，將其命名為生長(zhǎng)相關(guān)蛋白(growthassociated
2、protein43,GAP43)。GAP43在神經(jīng)纖維的生長(zhǎng)、發(fā)育、軸突再生以及突觸功能的維持等方面起著重要作用，并參與神經(jīng)遞質(zhì)釋放的調(diào)節(jié)，被認(rèn)為是神經(jīng)元發(fā)育和再生的一個(gè)內(nèi)在決定因子〔1)。1.1GAP43的結(jié)構(gòu)及生化特性GAP43又名B50、Fl、pp46、神經(jīng)調(diào)節(jié)素，含有226?243個(gè)氨基酸，只1個(gè)芳香族氨基酸殘基，但丙氨酸(Ala)、谷氨酸(Glu)、亮氨酸(Lys)和脯氨酸(Pro)的含量極豐富。其等電點(diǎn)4.3?4.5。不同種屬間GAP43的分子量有微小差別，大鼠GAP43的分子量為23.6kD,人類GAP43的分子量為24.8kD(2〕，編碼GAP43蛋白的
3、基因位于人的第3染色體，在大鼠中位于第16染色體，人和大鼠的GAP43基因均為單拷貝，包括2個(gè)啟動(dòng)子和3個(gè)外顯子，第1個(gè)外顯子編碼第1?10位氨基酸，包括蛋白的膜結(jié)合域和GO、Gial活性域。第2個(gè)外顯子編碼的氨基酸包括蛋白激酶C(PKC)的特異性磷酸化位點(diǎn)Ser41和其他的磷酸化位點(diǎn)以及與鈣調(diào)素(CaM)結(jié)合的"IQ區(qū)域”；GAP43通過(guò)N末端的Cys3Cys4的棕桐?；c膜連接。第3個(gè)外顯子編碼蛋白的竣基末端，其中包括一個(gè)Fmotif,猜測(cè)其可能與細(xì)胞骨架成分相互作用(3,4)。根據(jù)克隆到的大鼠、小鼠、牛以及人等的cDNA序列，不同物種GAP43一級(jí)結(jié)構(gòu)具有高度的同
4、源性，活性位點(diǎn)基本一致,氨基末端的短水解區(qū)是與膜的結(jié)合位點(diǎn)，第41位絲氨酸是PKC催化的磷酸化作用活性位點(diǎn)，第43?51位氨基酸構(gòu)成與CaM的結(jié)合位點(diǎn)。GAP43是神經(jīng)特異性的CaM連接蛋白，是PKC特異性的底物之一，其磷酸化主要由BIIPKC調(diào)控，磷酸化發(fā)生在其第41位絲氨酸殘基上(5〕。其二級(jí)結(jié)構(gòu)以無(wú)規(guī)則卷曲為主，整個(gè)分子呈棒狀，具有很強(qiáng)的柔性。GAP43具有高親水性并可能通過(guò)與膜脂肪酸共價(jià)連接而與神經(jīng)元膜結(jié)合，在突觸前膜和生長(zhǎng)錐的動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)中含量極高，胞漿中含量極低，所以GAP43可能從生長(zhǎng)錐或突觸膜表面伸展開來(lái),一方面與胞質(zhì)及細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白相互作用，另一方面可逆的附
5、著在膜表面〔2）。1.2GAP43的分布及表達(dá)GAP43在脊椎動(dòng)物非神經(jīng)組織很少表達(dá)，所以被認(rèn)為是神經(jīng)系統(tǒng)特異性蛋白。它廣泛存在于大腦、小腦、脊髓以及自主神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元內(nèi)，在生長(zhǎng)、分化和再生的軸突末端以及突觸前膜含量極高。在發(fā)育中的神經(jīng)元沿整個(gè)軸突表達(dá)，在生長(zhǎng)錐表達(dá)尤其豐富，在哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)早期發(fā)育過(guò)程中有大量的軸突生長(zhǎng)及突觸形成，此時(shí)存在著高水平GAP43的合成及隨軸漿的運(yùn)輸，隨著神經(jīng)元的發(fā)育成熟和突觸聯(lián)系的建立，其合成及運(yùn)輸明顯下降。正常成年大鼠腦內(nèi)許多區(qū)域有GAP43免疫組化反應(yīng)陽(yáng)性物，在成熟神經(jīng)系統(tǒng)分布于某些特定區(qū)域的神經(jīng)終末中，在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中也有表達(dá)
6、（6,7〕。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，陽(yáng)性物彌散分布于皮質(zhì)中（8）,在邊緣系統(tǒng)和聯(lián)合區(qū)，包括與突觸可塑性相關(guān)的一些區(qū)域如海馬和嗅球，GAP43呈持續(xù)高水平表達(dá)〔9）。成人腦中GAP43mRNA在聯(lián)絡(luò)區(qū)水平較高，其他區(qū)域和皮質(zhì)下區(qū)都很低〔5）。1.3GAP43的生理作用及作用機(jī)制1.3.1生理作用GAP43及其mRNA在神經(jīng)系統(tǒng)的表達(dá)分布特點(diǎn)表明它對(duì)神經(jīng)發(fā)育和可塑性可能有重要作用，在發(fā)育和再生中軸突延長(zhǎng)和突觸形成整個(gè)時(shí)期表達(dá)都增加（lOh其作為神經(jīng)元特異性的突觸前膜蛋白，通過(guò)磷酸化去磷酸化、棕桐?；プ貦邗；{(diào)節(jié)、引導(dǎo)軸突生長(zhǎng)和調(diào)節(jié)新連接形成而影響軸突生長(zhǎng)能力，即使在缺乏其他營(yíng)養(yǎng)因
7、子時(shí)也能使神經(jīng)元發(fā)出新的終末，并調(diào)節(jié)突觸延伸和可塑性，以及神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，所以GAP43被認(rèn)為是神經(jīng)元生長(zhǎng)期的內(nèi)在決定因子，可作為神經(jīng)再生的標(biāo)志（6）。轉(zhuǎn)基因鼠的實(shí)驗(yàn)顯示編碼GAP43的外來(lái)基因的高水平過(guò)量表達(dá)可引起異常連接的自發(fā)形成〔11），表明高水平的GAP43可能與神經(jīng)元的再生修復(fù)具有密切的關(guān)系。1.3.2作用機(jī)制關(guān)于GAP43的作用機(jī)制不十分明確，目前的研究主要集中在以下四點(diǎn)〔12）：（l）GAP43與膜骨架的關(guān)系及膜連接作用。GAP43最初在高爾基器內(nèi)與神經(jīng)元膜成分結(jié)合，最后多聚集于軸突突觸前終末，然后通過(guò)其N末端的疏水性片段緊
