羅匹尼羅中間體2-甲基-3-硝基苯乙酸的合成文獻綜述

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1、文獻綜述羅匹尼羅中間體2-甲基-3-硝基苯乙酸的合成摘要羅匹尼羅，化學名是4-【2-(二丙胺基)乙基】-1，3-二氫吲哚-2-酮，在1996年9月在英國首次上市，由英國Smithkline—Beecham制藥公司開發(fā)的早期帕金森癥治療藥物。它是一種選擇性、強效的非麥角堿類多巴胺D2受體激動藥，可直接刺激紋狀體多巴胺受體，從而改善運動僵直、徐緩和震顫以及患者日常生活能力及抑郁情緒，也可減輕患者因長期使用左旋多巴而產生的并發(fā)癥，且劑量小，耐受性，好另對不安腿綜合征也有很好的療效【1】。。關鍵詞期帕金森

2、羅匹尼羅2-甲基-3-硝基苯乙酸中間體合成帕金斯病是一種慢性進行神經變性疾病，患者逐漸喪失隨意能力【2】，起主要病理異常時黑質中多巴胺能神經元的喪失伴有Lewy小體的存在【3】。60年代末，左旋多巴已成為代替療法的主要藥物，但大多數患者在治療一段時間后會出現(xiàn)“開關現(xiàn)象”甚至動作困難和精神改變【4】，即L-Dopa會使神經元變性速度加快，多巴胺逆轉增多【5】。因次，治療PD需要更為理想而具有神經保護的藥物來取代L-Dopa。目前，一般認為治療帕金森病要做到對癥用藥，控制用量，治療方案要個體化；力爭以

3、最小劑量取得最佳效果，做到“小劑量開始、緩慢遞增，細水長流、不求全效”；長期堅持服藥以改善癥狀；權衡利弊，聯(lián)合用藥。隨著對PD研究的不斷深入，越來越多的證據表明，多巴藥物的益處是補充多巴，改善I臨床癥狀，其弊處是代謝產物(如6一羥基多巴)等參與了細胞內毒性反應，可能會加速病程的進展。隨著對PD發(fā)病機制的不斷探索，越來越多的藥物用于PD不同發(fā)病階段的臨床治療。【6】羅匹尼羅是一種像多巴胺的多巴胺激動劑，和第一代多巴胺激動劑不相同的是沒有麥角林的結構。羅匹尼羅的非麥角林結構可以解釋其與多巴胺D2受體有

4、較強的結合力。現(xiàn)綜述去藥效學、藥代動力學、臨床應用及不良反應。羅匹尼羅作為PD治療的輔助用藥時，由于病程的進展及L-Dopa的長期使用，最常見的不良反應是動作困難，其發(fā)生率增高可能是用藥方案欠妥，如在調整劑量時，調整羅匹尼羅的用量而不減少L-Dopa的劑量，同樣會引起過強的多巴胺能刺激作用。本品用作輔助治療時，惡心和嗜睡的發(fā)生率相當與單一治療時的1/2.超過安慰劑的不良反應有幻覺和精神錯亂，但因此而停藥者罕見。【7】以2-甲基-3-硝基苯甲酸為原料合成【8-11】最早的合成路線是由Gallaghe

5、r等提出，是以2一甲基一3一硝基苯甲酸為原料，利用硼烷氫化反應，加SOClz制得酰氯，腈化，水解得到2一甲基一3一硝基苯乙酸，然后再制得酰胺，加氫還原，縮合，氧化水解，最后加氫還原，成鹽得到鹽酸羅匹尼羅，合成路線見下圖一。2-甲基-3-硝基苯乙酸是該藥的重要中間體，結合國內原料供應狀況，其合成方法有很多。以3一溴乙基苯胺為原料合成。Wen等【12】提出以3一溴乙基苯胺為原料，經過成環(huán)、氧化、取代、還原得到鹽酸羅匹尼羅，其合成路線如圖二所示。圖二1、以鄰二甲苯為原料，經硝化、氧化、水解、還原、氯化、

6、氰代、【8】水解等7步反應制備2-甲基-3-硝基-苯乙酸。見圖三。CH3CH3HNO3H2SO4NO2CH3CH3NO2CH3C(OCH2CH3)3ONO2CH3CHONO2CH3CH2OHNO2CH3CH2ClNO2CH3CH2CNNO2CH3CH2COOH圖三2、2-甲基-3-硝基苯甲醛為原料，經與苯甲酰甘氨酸微波反應，得到4-(2-甲基-3-硝基苯甲撐基)-2-苯基-5(4H)-曝唑酮(B)，再經過氧化氫氧化2步反應制得目標化合物?！?】見圖四。圖四3、以2-甲基-3-硝基苯甲酸為原料，經過

7、還原，鹵代，取代，水解四步反應制得目標產物。【10】見圖五。圖五我根據以上3個合成路線方法，以及實驗室的原料為前提，制定了新的合成路線。以2-甲基-3-硝基苯甲酸為原料，經過縮合，還原，溴代，取代，水解五步反應制得目標產物。見圖六。圖六實驗采用廉價的2-甲基-3-硝基苯甲酸為原料，成功地合成了目標產品2-甲基-3-硝基苯乙酸。第四步采用氰化鈉代替文獻的氰化鉀，使用量有所減低，可以減低成本，但要注意氰化物屬于劇毒物品，使用時要特別小心!參考文獻[1]DemarinisRM,HiebleJP．Dopa

8、minereceptoragonists[J]．DrugsofFuture，1998，14(8)：781．[2]BlandiniF.,GreenamyreJ.T.Protectiveandsymptomaticstrategiesfortherapyofparkinson'sdisease[J].DrugsToday,1999,35(6):473-478.[3]CalneDB.TreatmentofParkinson'sdisease[J].NEngljMed,1993,329:1