HIV-1蛋白酶抑制劑的研究新進展.doc

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1、HIV-1蛋白酶抑制劑的研究新進展人免疫缺陷病毒（HIV）是引起全球艾滋?。ˋIDS）流行的病原。通過對HIV—1動力學及AIDS致病機制的研究發(fā)現，HIV—1逆轉錄酶（Rcversetranscriptase，RT）、蛋白酶（Protease，PR）和整合酶（Intergrase，IN）是HIV—1基因組在復制過程中的3個關鍵酶。因此，近10年來抗HIV／AIDS藥物的研制主要是針對抑制上述關鍵酶進行的?！　IV-1編碼的天冬氨酸蛋白酶是HIV—1基因組復制的關鍵酶之—，也是研究抗HIV／AIDS藥物的一個靶酶。HIV—1編碼的天冬氨酸蛋白酶對于gag和gag—pol多聚蛋內的翻

2、譯加工、形成病毒核心的結構蛋白（P17，P24，p9和P7）以及其他基本的酶類如RT和IN本身都是必需的。HIV—1蛋白酶抑制劑（PI）主要是作用于病毒蛋白酶，抑制HIVPR的活性，HIV在被感染的細胞中就會產生不成熟的不具感染性的病毒顆粒，從而達到使病毒不能正常裝配，抑制HIV的目的。HIV—1的蛋白前體在蛋白酶催化下，加工成為成熟蛋白，而PI可阻止前體蛋白酶的裂解，導致無感染病毒顆粒的堆積，達到抗病毒的效果。由于PI的抗病毒作用位點不同于抗逆轉錄酶藥物，因此，PI與此類藥物聯合應用時，抗病毒效力明顯增強。HIVPI的主要設計原理為3大類：①以HIV—1PR切割HIV前體蛋白質上的

3、位點序列為藍本，設計并合成一系列個別位點突變的擬肽分子，即擬肽類HIV—1PI，它們能與HIVPR結合，但不被水解，從而產生競爭性抑制作用，目前臨床上應用的多為此類藥物。②通過深入細致研究HIV—1PR本身、底物或其抑制物的結構，借助晶體結構數據和計算機分子圖形學的輔助藥物設計，設計出擬耽類PI，從而產生非競爭性抑制作用，目前這類化合物大多已遭淘汰而停止開發(fā)。另外，根據HIVPR具有C2對稱軸，設計能阻止二聚化或二聚體解聚的二聚化抑制劑、環(huán)脲抑制劑、對稱性抑制劑?！　「鶕鞍酌傅木w結構，人們設計并合成一系列擬肽類PI。藥效—構象研究表明，這類化合物主要以氫鍵方式分別與蛋白酶的Asp

4、25，Gly27和Asp29等殘基相互作用，與蛋白酶活性口袋中的氨基酸殘基形成立體相互作用，從而達到抑制蛋白酶活性的目的。此類藥物也會引起一些不良反應，如腹瀉、轉氨酶升高、血脂增高等。另外，用藥不當會產生交叉耐藥性?！　?肽類HIV—1PI　　HIV—1逆轉錄酶抑制劑是獲準用于AIDS治療的首類藥物，但由于此類藥物的不良反應和耐藥性問題的出現，使臨床應用受到了一定的限制。因此，人們開始轉向HIV—1PI的研究。目前已獲準上市的擬肽類HIV—1PI有沙奎那韋（saquinavir）、利托那韋（ritonavir）、奈非那韋（nelfinavir）、茚地那韋（indinavir）、安普那

5、韋（amprenavir）和洛匹那韋（lopinavir）等多個品種；它們都是基于受體／結構（receptor／structure—based），通過對HIV—1PR切割HIV前體蛋白質上的活性位點序列為藍本設計開發(fā)的。HIVgag和gag—pol基因產物中至少存在7個裂　　1．1上市的HIV—1PI分析這幾個已上市的HIV—1PI可發(fā)現：①其生物利用度均不高：利托那韋為78％，安普那韋為70％，茚地那韋為60％，奈非那韋為43％，沙奎那韋則更低，只有4％。②食物對藥物吸收的影響：沙奎那韋，奈非那韋，茚地那韋受食物影響較大，而利托那韋和安普那韋則受影響稍小。③對細胞色素P450的抑制

6、：利托那韋和奈非那韋對其抑制較強，沙奎那韋和安普那韋較弱，而茚地那韋則處于中等。英國GlaxoWellcome公司開發(fā)的安普那韋，商品名為Agenerase，是新近上市的較好的擬肽類HIV—1PI，安普那韋能阻止HIV成熟所必需的蛋白質前體分裂，從而干擾病毒成熟過程，繼而釋放出未成熟的不具感染性病毒分子。安普那韋吸收速度快，可與食物同服，但高脂飲食可降低本品吸收，t1/27—10．6h，bid，經肝臟CYP3A4酶代謝，中度肝功能不全患者血清濃度能增加2倍。對其他PI耐藥的病毒株對本品敏感，而對安普那韋耐藥的病毒株卻對其他PI敏感，利托那韋還可增加安普那韋的血藥濃度，因此，安普那韋可

7、與其他PI聯合應用。安普那韋抑制CYP3A4酶活性，能增加經該酶代謝的藥物血清濃度，利福平可誘導CYP3A4活性，使該藥血藥濃度降低達90％，因此安普那韋不能與CYP3A4誘導劑或抑制劑聯合使用?！　⊥ㄟ^對利托那韋的X射線晶體結構研究，設汁了化合物洛匹那韋。洛匹那韋與活性位點V82的相互作用極弱，能有效抑制野生型及突變型HIV—1PR，阻斷HIV—1的復制，高效抑制抗利托那韋的耐藥株，因此，與利托那韋組成復方制劑，于2000年經FDA批準上市。洛匹那書是通