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《阿法替尼的合成工藝改進.pdf》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫。
1、2017年第25卷合成化學Vol.25,2017第2期,166~169ChineseJournalofSyntheticChemistryNo.2,166~169·制藥技術(shù)·阿法替尼的合成工藝改進11222,3?李文倩,宋國強,萬屹東,高有軍,馮筱晴(1．常州大學制藥與生命科學學院,江蘇常州213164;2．常茂生物化學工程股份有限公司,江蘇常州213164;3．南京工業(yè)大學化工學院,江蘇南京210009)摘要:以2-氨基-4-氯苯甲酸為原料,經(jīng)環(huán)合、硝化、氯代和胺化后,采用一鍋兩步法制得關(guān)鍵中間體4-[(3-氯-4
2、-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)-四氫呋喃-3-基氧基]-喹唑啉(4);4依次經(jīng)還原、酰胺化、HWE反應合成阿法替1尼,總收率55．7%,含量98%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)HNMR和LC-MS確證。關(guān)鍵詞:阿法替尼;藥物合成;一鍋法;工藝改進中圖分類號:R914．5;O623．7文獻標志碼:ADOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.02.16253ProcessImprovementontheSynthesisofAfatinib112LIWen-qian,SONGGuo-qiang
3、,WANYi-dong,22,3?GAOYou-jun,FENGXiao-qing(1．SchoolofPharmaceuticalEngineeringandLifeSciences,ChangzhouUniversity,Changzhou213164,China;2．ChangmaoBiochemicalEngineeringCompanyLtd．,Changzhou213034,China;3．CollegeofChemicalEngineering,NanjingTechUniversity,Nanjing
4、210009,China)Abstract:Thekeyintermediate,4-[(3-Chloro-4-fluorophenyl)amino]-6-nitro-7-[(S)-tetrahydrofu-ran-3-yloxy]quinazolin(4),waspreparedfrom2-amino-4-chlorobenzoicacidbycyclization,nitrifica-tion,chlorinegenerationandamination,thena“one-pot”process．Afatini
5、bwithtotalyieldof55．7%andpurityof98%wassynthesizedbyreduction,amidationandHWEfrom4．Thestructurewascon-1firmedbyHNMRandLC-MS．Keywords:Afatinib;drugsynthesis;one-potmethod;processimprovement[3-12]阿法替尼(Afatinib,1)化學名為(E)-4-二甲目前,1的合成已有較多報道,其主要合基氨基-丁-2-烯酸-{4-(3-氯-4-
6、氟-苯基)氨基)-7-成路線有:(1)以2-氨基-4-氯苯甲酸(9)為原料,[(S)-四氫呋喃-3-基氧基]-喹唑啉-6-基}-酰胺,經(jīng)環(huán)合、硝化、氯代、胺化、磺?；兔鸦?步反[7,13]是由德國勃林格殷格翰公司研發(fā)的一種強效、不應合成1,總收率28%。該路線存在溶劑復可逆的表皮生長因子受體(EGFR)和人表皮生長雜,反應路線較長,收率偏低等缺點。(2)以2-氨[1]因子受體2(HER2)酪氨酸激酶雙重抑制劑?；?4-氟苯甲酸為原料,經(jīng)環(huán)合、硝化、氯代、胺化[12]2013年獲得美國FDA批準上市,為EGFR外顯
7、子和醚化等7步反應合成1,總收率27%。方法19缺失和外顯子21(L858R)取代突變的轉(zhuǎn)移性(2)雖然步驟減少一步,但原料價格昂貴,成本較[2]非小細胞肺癌患者的一線治療藥物。高。因此,改進1的合成工藝改進具有較高的研收稿日期:2016-10-09;修訂日期:2016-12-07基金項目:江蘇省博士后科研資助計劃(1501128B)作者簡介:李文倩(1991-),女,漢族,江蘇常州人,碩士研究生,主要從事藥物合成工藝的研究。E-mail:374191893@qq．com通信聯(lián)系人:馮筱晴,講師,E-mail:fxq
8、fw@163．com第2期李文倩等:阿法替尼的合成工藝改進—167—Scheme1究價值。醚25mL,攪拌下回流反應2h。冷卻至室溫,倒[7,13]本文在文獻方法的基礎(chǔ)上,改進了1的入冰水中,析出灰白色固體,抽濾,濾餅用水(100合成工藝。以9為原料,經(jīng)環(huán)合、硝化、氯代和胺mL)洗滌,真空干燥得灰白色固體84．5g,收率化后,采用一鍋兩步法制得
