NFkB信號通路簡介.ppt

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1、文獻(xiàn)綜述NF-κB信號通路主要內(nèi)容★背景介紹★IKK復(fù)合物的上游信號★IκB激酶的結(jié)構(gòu)和激活方式★IκB蛋白的作用★NF-κB的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)一.背景介紹1.NF-κB信號通路2.NF-κB家族3.IκB蛋白家族4.IκB激酶復(fù)合物NF-κB信號通路激活對腫瘤發(fā)生發(fā)展的影響背景1NF-κB信號通路最基本的NF-κB信號通路，包括受體和受體近端信號銜接蛋白，IκB激酶復(fù)合物，IκB蛋白和NF-κB二聚體。當(dāng)細(xì)胞受到各種胞內(nèi)外刺激后，IκB激酶被激活，從而導(dǎo)致IκB蛋白磷酸化，泛素化，然后IκB蛋白被降解，NF-κB二聚體得到釋放。然后NF-κB

2、二聚體通過各種翻譯后的修飾作用而被進(jìn)一步激活，并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中。在細(xì)胞核里，它與目的基因結(jié)合，以促進(jìn)目的基因的轉(zhuǎn)錄。NF-κB經(jīng)典和非經(jīng)典通路NF-κB的經(jīng)典信號通路和非經(jīng)典信號通路的主要區(qū)別就在于：☆在NF-κB的經(jīng)典信號通路中，IκB蛋白的降解使NF-κB二聚體得到釋放?！疃贜F-κB非經(jīng)典信號通路中，則是通過P100到P52的加工處理，使信號通路激活。NF-κB家族背景2NF-κB家族由P50、P52、P65、c-Rel和RelB五個成員組成。它們分別由NFKB1,NFKB2,RELA,REL和RELB基因進(jìn)行編碼。它們都具有一

3、個N端Rel同源結(jié)構(gòu)域（RHD），負(fù)責(zé)其與DNA結(jié)合以及二聚化。另外,在P65、c-Rel和RelB中，存在著轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域——TAD，對基因表達(dá)起正向調(diào)節(jié)的作用。P50和P52不存在轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域，它們的同型二聚體可以抑制轉(zhuǎn)錄。NF-κB二聚體的存在方式NF-κB二聚體與IκB蛋白結(jié)合NF-κB二聚體與DNA結(jié)合NF-κB二聚體結(jié)構(gòu)★氨基末端為免疫球蛋白相似區(qū)域，對某一種形式的κB位點(diǎn)具有選擇性?！顲-末端疏水區(qū)域提供NF-κB各亞基之間的連接。一般，NF-κB是以二聚體的形式存在的，而它的二聚體又有兩種存在方式。背景3IκB蛋白家族Iκ

4、B蛋白家族包括七個成員：IκBα、IκBβ、IκBζ、IκBε、Bcl-3、p100和p105。作用：在細(xì)胞質(zhì)中與NF-κB二聚體結(jié)合，并對信號應(yīng)答具有重要作用。IκB蛋白的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：存在錨蛋白重復(fù)區(qū)域（即多個緊密相連的鉤狀重復(fù)序列，每個重復(fù)序列含有33個氨基酸）。背景4IκB激酶復(fù)合物IKKα/IKK1(CHUK)IKKβ/IKK2(IKBKB)調(diào)節(jié)亞基NEMO?在特定的NF-κB信號通路中，IKKα和IKKβ是選擇性需求的。背景5NF-κB信號通路激活對腫瘤發(fā)生發(fā)展的影響1.NF-κB信號通路激活對腫瘤發(fā)生發(fā)展的促進(jìn)作用?！鵑F-κ

5、B所致的GADD45α和γ（生長抑制DNA損傷基因）聯(lián)合表達(dá)下調(diào)是很多腫瘤細(xì)胞逃逸凋亡機(jī)制的關(guān)鍵步驟?！鵑F-κB還可上調(diào)CyclinD1（CCNDI）等基因的表達(dá),促進(jìn)細(xì)胞生長?！鵑F-κB激活對腫瘤的轉(zhuǎn)移具有明顯的促進(jìn)作用。2.NF-κB信號通路激活對腫瘤發(fā)生發(fā)展的抑制作用。※RelA(p65)亞基在p53-介導(dǎo)的凋亡過程中具有重要作用很多胞外刺激信號都可以引起NF-κB信號通路的激活,如：促炎癥細(xì)胞因子TNF-α、白介素IL-1,細(xì)菌脂多糖(LPS),T細(xì)胞及B細(xì)胞有絲分裂原,病毒雙鏈RNA以及各種物理和化學(xué)壓力等。雖然這些胞外刺

6、激所產(chǎn)生的胞內(nèi)早期信號途徑各不相同，但一般認(rèn)為,大多數(shù)此類胞外刺激起始的信號傳遞反應(yīng)將最終激活I(lǐng)KK復(fù)合物。在這個傳遞過程中，銜接蛋白起著重要的作用。二.IKK復(fù)合物的上游信號在很多NF-κB信號通路中，許多的信號中間物都是共有的，特別是IKK復(fù)合物的上游信號。不同的信號通路可利用一些共有的信號元件激活和抑制通路。TRAFs——TNF受體相關(guān)因子IKK復(fù)合物的上游信號銜接蛋白RIPs——受體作用蛋白TAK1——TGFβ-激活性激酶1IKK復(fù)合物的激酶NIK——NF-κB誘導(dǎo)激酶1.TRAFs——TNF受體相關(guān)因子▲TNF受體相關(guān)因子TR

7、AFs家族成員是一大類胞內(nèi)接頭蛋白，能直接或間接與多種TNF和IL-1/Toll-like受體家族成員結(jié)合。介導(dǎo)多種下游信號通路的信號傳導(dǎo)，其中包括NF-κB信號通路。從而影響細(xì)胞的生存、增殖、分化和死亡，并參與多個生物學(xué)過程的調(diào)控?！趲缀跛玫腘F-κB信號通路中，TRAFs都是關(guān)鍵的信號中間物?！頣RAF蛋白家族：TRAF蛋白家族一共有7個成員，分別是TRAF1、TRAF2、TRAF3、TRAF4、TRAF5、TRAF6、TRAF7。TRAF蛋白質(zhì)在結(jié)構(gòu)上具有很高的同源性，同源性一般大于30%，其特征性的結(jié)構(gòu)是所有成員在羧基端都有

8、一個C-末端TRAF結(jié)構(gòu)域，即包括一個卷曲螺旋結(jié)構(gòu)，介導(dǎo)同型和異型蛋白之間的相互作用。另外，TRAF2-7的N-末端存在一個RING指結(jié)構(gòu)，其可以作為E3泛素連接酶起作用，即將泛素轉(zhuǎn)移到目的蛋白上。RING