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《NO信號通路簡介》由會員上傳分享,免費在線閱讀,更多相關內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫。
1、谷氨酸介導的一氧化氮(NO)的生產(chǎn)發(fā)生通過酸N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的突觸后密度蛋白95(PSD95)神經(jīng)元型一氧化氮合酶(NOS1)三元復合物。增加細胞內(nèi)Ca2+刺激nNOS和鈣調(diào)蛋白(CAM)的相互作用和nNOS的translocaton從質(zhì)膜到細胞質(zhì)。由鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶去磷酸化的nNOS催化精氨酸,瓜氨酸和一氧化氮(NO),轉(zhuǎn)苷酸環(huán)化酶和各種cGMP的監(jiān)管信號通路的轉(zhuǎn)換。?一氧化氮(NO)是自分泌和旁分泌的信號通路分子,可以擴散進入生物膜.發(fā)揮作用時間很短(幾秒鐘),主要的生理功能是促進血管動態(tài)平衡.它能夠抑制平滑肌收縮生長,阻止血小板
2、凝聚以及防止白細胞-內(nèi)皮細胞粘附.另外它還參與免疫防御系統(tǒng),神經(jīng)傳遞,血管生成等過程.NO的下游靶標包括鳥苷酸環(huán)化酶和NF-κB,前者可以提高cGMP水平,后者在iNOS基因表達作為重要的轉(zhuǎn)錄因子.體內(nèi)NO水平和信號失調(diào)常發(fā)生于某些疾病狀態(tài).糖尿病病人具有低于全球的NO水平,動脈粥樣硬化常常會導致NO信號通路受損.因此對NO信號通路的研究極具意義.NO信號通路與NOS合酶:???一氧化氮(NO)是由一氧化氮合酶(NOS)氧化L-精氨酸產(chǎn)生的,由于NO半衰期非常短(約5s),為此大多數(shù)對NO功能的研究都是以NOS活性的調(diào)控為基礎.開發(fā)以NOS為靶標的抑制劑
3、不僅能很好的闡明NO信號通路作用機制,也是開發(fā)NO引起的疾病治療藥物的重要思路.總NOS(一氧化氮合酶)抑制劑表1?總NOS(一氧化氮合酶)抑制劑目前發(fā)現(xiàn)參與NO正常生理或病理過程的有三種類型的NOS,分別是:nNOS(neuronal/TypeI/NOS-1/bNOS),eNOS?(endothelial/TypeIII/NOS-3)和iNOS(inducible/TypeII/NOS-2).nNOS(神經(jīng)一氧化氮合酶)抑制劑????nNOS,與iNOS和eNOS一起催化L-精氨酸和分子氧產(chǎn)生NO和L-瓜氨酸.體內(nèi)鈣離子濃度超過100nm可激活酶活性,
4、酶的催化反應需要輔助因子四氫生物喋呤(H4B)、黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、黃素單核苷酸(FMN)和NADPH的參與.???nNOS的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機制非常復雜,nNOS基因通過可變啟動子、選擇性剪切、盒式插入/缺失、3''-UTR切割位點的變化和聚腺苷酸化等方式產(chǎn)生多種mRNA轉(zhuǎn)錄子,進而引起氨基酸序列的變化,從而翻譯產(chǎn)生不同結(jié)構(gòu)和功能特征的nNOS亞型.???nNOS參與一系列的生理和病理過程,包括神經(jīng)傳遞、神經(jīng)毒性、骨骼肌收縮、性功能、體液內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和動脈粥樣硬化.nNOS廣泛表達于各種組織中,人類編碼nNOS的基因位于染色體12q14..表2?nNO
5、S(神經(jīng)一氧化氮合酶)抑制劑?貨號產(chǎn)品名稱作用靶點規(guī)格目錄價4834007-Nitroindazole(7-NI)nNOS100mg1387?元體內(nèi)實驗:√Description:nNOS的選擇性抑制劑(nNOS和eNOS的IC50?分別是1和17?μM).降低大鼠中動脈(MCA)閉栓塞模型中的缺血性細胞損傷。與受體拮抗劑NMDA或AMPA聯(lián)用表現(xiàn)出協(xié)同性神經(jīng)保護作用。3319ARL17477dihydrochloridenNOS10mg1680?元體內(nèi)實驗:√Description:nNOS的選擇性抑制劑(nNOS和eNOS的IC50?分別是1和17?
6、μM).降低大鼠中動脈(MCA)閉栓塞模型中的缺血性細胞損傷。與受體拮抗劑NMDA或AMPA聯(lián)用表現(xiàn)出協(xié)同性神經(jīng)保護作用。1200Nω-Propyl-L-argininehydrochloridenNOS10mg2160?元體內(nèi)實驗:√Description:也稱為N-PLA,HCl,nNOS的高度選擇性和強效抑制劑(Ki=57nM)。表現(xiàn)出比iNOS和eNOS高3158倍和149倍的選擇性抑制作用。體內(nèi)實驗引起血壓過低。eNOS(內(nèi)皮型一氧化氮合酶)抑制劑????eNOS,與iNOS和nNOS一起催化L-精氨酸和分子氧產(chǎn)生NO和L-瓜氨酸.體內(nèi)鈣離子濃
7、度超過100nm可激活酶活性,酶的催化反應需要輔助因子四氫生物喋呤(H4B)、黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、黃素單核苷酸(FMN)和NADPH的參與.???eNOS的表達調(diào)控與共翻譯/翻譯后脂質(zhì)體修飾,Akt/PKB、PKA、AMPK蛋白的磷酸化和蛋白-蛋白作用密切聯(lián)系.高爾基體內(nèi)的Hsp90和Cav-1,質(zhì)膜上的NOSIP和NOSTRIN調(diào)節(jié)陰性蛋白-蛋白作用,而發(fā)動蛋白,膜孔蛋白和可溶性鳥苷酸環(huán)化酶陽性調(diào)節(jié)eNOS活性.???eNOS是極其重要的心血管動態(tài)平衡的調(diào)節(jié)劑,可以調(diào)節(jié)血管的直徑,維持脈管系統(tǒng)的抗增殖和抗凋亡環(huán)境.人類編碼eNOS的基因位于染
8、色體7q36.表3eNOS(內(nèi)皮型一氧化氮合酶)抑制劑iNOS(誘導型一氧化氮合