自噬與腫瘤靶向治療.pdf

《自噬與腫瘤靶向治療.pdf》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫(kù)。

1、JournalofOncology,2009,Vol.15,No.5自噬與腫瘤靶向治療AutophagyandCancerTargetedTherapy∥FEIGuo-liang,WUKe-wei,ZHUXiao-feng費(fèi)國(guó)良12綜述，朱孝峰2審校，吳克偉（1.浙江省海寧衛(wèi)生學(xué)校，浙江海寧314400；2.中山大學(xué)腫瘤防治中心華南腫瘤學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東廣州510060）摘要：自噬是細(xì)胞利用溶酶體降解自身大分子物質(zhì)和受損的細(xì)胞器的生物學(xué)過(guò)程。這一過(guò)程與細(xì)胞生長(zhǎng)、個(gè)體發(fā)育及多種疾病發(fā)生發(fā)展有著密切的

2、聯(lián)系。細(xì)胞自噬維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的作用，也影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，成為腫瘤靶向治療的潛在靶點(diǎn)。主題詞：自噬；腫瘤；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；靶向治療中圖分類(lèi)號(hào)：R730.5文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1671-170X（2009）05-0460-04自噬（autophagy）即是細(xì)胞的自我消化。作為一化為PI3P，募集胞漿中含-FYVE-或-PX-結(jié)構(gòu)的蛋白種復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)降解方式，自噬可以清除細(xì)胞漿中受質(zhì)到隔離膜上，Atg8和Atg12兩個(gè)泛素樣蛋白系統(tǒng)損的、或過(guò)剩的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器，并加以重新利用[1]使隔離膜彎曲、變大，隨后膜

3、結(jié)構(gòu)逐漸延長(zhǎng)，并包裹。自噬與泛素—蛋白酶體途徑一起維持著細(xì)胞穩(wěn)態(tài)[2]一部分胞質(zhì)和待降解的蛋白、細(xì)胞器，形成自噬體[6]。。然而，過(guò)度激活的自噬也參與細(xì)胞死亡的過(guò)程，被認(rèn)③成熟階段，自噬體與溶酶體融合形成自噬溶酶體,為是Ⅱ型細(xì)胞程序性死亡[3]成為降解的最終場(chǎng)所，在溶酶體內(nèi)多種蛋白酶降解。近年研究發(fā)現(xiàn)，自噬在抗腫瘤藥物治療中也起重要作用，提示自噬調(diào)控信產(chǎn)物并輸送回胞質(zhì)得以再利用。號(hào)通路的某些關(guān)鍵的激酶可能成為新的藥物作用靶點(diǎn)，改善惡性腫瘤的療效[4]。2自噬調(diào)控的信號(hào)通路1自噬的分子機(jī)制2.1依賴(lài)mT

4、OR激酶途徑的自噬mTOR激酶作為一種絲氨酸／蘇氨酸激酶，可在自噬，是細(xì)胞將胞質(zhì)中的大分子物質(zhì)（如蛋白多種因素的活化下參與基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)翻譯起始、質(zhì)、RNA、糖原等）和一些生理或病理原因引起的衰核糖體生物合成、細(xì)胞凋亡等過(guò)程。mTOR激酶可能老、破損的細(xì)胞器在單位膜包裹的囊泡中大量降解，通過(guò)直接磷酸化Atg13，改變Atg13和Atg1的結(jié)合實(shí)現(xiàn)循環(huán)再利用，以維持細(xì)胞自身穩(wěn)定的生物學(xué)過(guò)狀態(tài)，影響自噬體的形成[7，8]。胰島素、生長(zhǎng)因子通過(guò)程。這一過(guò)程涉及多種蛋白間的相互作用[4]酪氨酸激酶受體激活C

5、lassⅠPI3K，使PIP被磷酸化，目前已經(jīng)鑒定出31種自噬相關(guān)蛋白Atg參與自噬的啟動(dòng)、為PIP3，后者激活A(yù)KT，活化的AKT可以磷酸化延長(zhǎng)和成熟。①啟動(dòng)階段，在一些生理和病理因素TSC2，增加具有mTOR結(jié)合活性的GTP-Rheb，使[9]（如饑餓、激素、藥物等）的誘導(dǎo)作用下，Atg1復(fù)合物mTOR活性增強(qiáng)，抑制自噬。在細(xì)胞氧化應(yīng)激、能量（Atg1、Atg11、Atg17、Atg20、Atg24）和Atg8-Atg13因不足時(shí)，AMPK活性增強(qiáng)，使TSC1/2復(fù)合體激活，也Atg1和Atg13

6、的去磷酸化而引起啟動(dòng)自噬信號(hào)激可直接磷酸化mTORC1中raptor蛋白，抑制mTOR活，由來(lái)自?xún)?nèi)質(zhì)網(wǎng)的前自噬結(jié)構(gòu)PAS物質(zhì)形成具有活性，從而激活自噬[10]。雙層膜結(jié)構(gòu)的隔離膜[5]2.2。②延長(zhǎng)階段，ClassⅢPI3K不依賴(lài)mTOR激酶途徑的自噬復(fù)合物(Atg6、Atg14、Vps15、ClassⅢPI3K)將PI磷酸酵母Atg6同源蛋白Beclin1結(jié)合ClassⅢ[11，12]收稿日期：2009-04-02PI3K，在自噬體形成的早期發(fā)揮重要作用?？沟?60腫瘤學(xué)雜志2009年第15卷第5期

7、亡Bcl-2家族中Bcl-2[13][14]和UVRAG[15]可分別細(xì)胞淋巴瘤及轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞中抑制mTOR激、Bcl-xl結(jié)合Beclin1的BH3、CCD結(jié)構(gòu)域，影響B(tài)eclin1和酶的功能，產(chǎn)生抑制細(xì)胞增殖的作用，其衍生物ClassⅢPI3K的結(jié)合，影響自噬體的形成。Bif-1通過(guò)CCI-779、RAD001已被批準(zhǔn)上市在臨床使用。mTOR其SH3結(jié)構(gòu)域結(jié)合UVRAG激活ClassⅢPI3K，誘激酶作為自噬調(diào)節(jié)的中心環(huán)節(jié)之一，其活性受抑制導(dǎo)自噬的發(fā)生[16]。Ambra1、ATG14L、Ru

8、bicon、IP3R和就可以激活自噬的發(fā)生。Takeuchi等[33]發(fā)現(xiàn)在惡性DAPK也被報(bào)道通過(guò)Beclin1-ClassⅢPI3K復(fù)合體神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，rapamycin主要通過(guò)誘導(dǎo)自噬產(chǎn)生細(xì)調(diào)節(jié)自噬[17~20]。我們也證實(shí)抗腫瘤藥物可激活JNK胞毒作用。通路，通過(guò)激活轉(zhuǎn)錄因子c-jun上調(diào)Beclin1蛋白的3.2酪氨酸激酶抑制劑表達(dá)水平，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬的發(fā)生[21]。伊馬替尼能選擇性地抑制慢性粒細(xì)胞白血病另外，p53可以通過(guò)轉(zhuǎn)錄依賴(lài)和非轉(zhuǎn)錄依