自噬與癌癥治療

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1、自噬與癌癥治療自噬與癌癥治療摘要：大量研究結(jié)果表明自噬與腫瘤的發(fā)生，發(fā)展以及治療具有十分密切的聯(lián)系。通過對(duì)自噬作用的研究，能夠進(jìn)一步揭示腫瘤發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制，為癌癥的預(yù)防和治療提供思路。關(guān)鍵詞：自噬；腫瘤；溶酶體Abstract:Manyresearchershavedemonstratedthatautophagyplaysimportantrolesintumorigenesis,tumorprogression,andtreatment?Themechanismoftumorigenesisanddevelopm

2、entcouldbefurtherrevealedbystudyingontheroleofautophagy,andwhichwouldprovideanewwayforpreventandtreatmentofcancer?Keywords:Autophagy;Cancer;Lysosome當(dāng)面臨環(huán)境刺激或不利生存條件時(shí)，細(xì)胞利用溶酶體清除自身受損或多余的細(xì)胞器和外來侵略者，并將降解產(chǎn)物進(jìn)行再利用的生理過程稱為細(xì)胞自噬。自噬作為細(xì)胞的一種自我保護(hù)機(jī)制，在維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)與促進(jìn)細(xì)胞生存方面發(fā)揮著重要作用。癌癥是由于細(xì)胞

3、過度增殖，且過度增殖的細(xì)胞生存能力過強(qiáng)，死亡數(shù)量減少而導(dǎo)致的一種疾病，因此，癌癥的發(fā)生與細(xì)胞自噬有著異常密切的聯(lián)系。本文將對(duì)自噬作用與癌癥發(fā)生、發(fā)展與治療之間的關(guān)系進(jìn)行概述，期望能對(duì)癌癥治療提供新的思路。1自噬的概念細(xì)胞自噬（Autophagy）是一種在真核細(xì)胞進(jìn)化過程中高度保守的生物學(xué)過程，通過產(chǎn)生自噬小泡對(duì)胞內(nèi)物質(zhì)（如受損的細(xì)胞器、蛋白，入侵細(xì)胞的細(xì)菌等）進(jìn)行包裹，送入溶酶體（或液泡）進(jìn)行降解，從而實(shí)現(xiàn)胞內(nèi)物質(zhì)再循環(huán)與重新利用的目的［1］。細(xì)胞自噬作為細(xì)胞的一種程序性死亡方式，與細(xì)胞凋亡共同承擔(dān)著調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞增殖與

4、死亡的重要任務(wù)，不同于細(xì)胞凋亡時(shí)的細(xì)胞膜崩解與染色質(zhì)凝結(jié),發(fā)生自噬的細(xì)胞中仍可見到完整的細(xì)胞核，但電鏡下則可觀測(cè)到自噬小體與自噬溶酶體的形成［2］。根據(jù)細(xì)胞將底物送入溶酶體（液泡）中的方式不同，廣義的自噬作用可分為三大類型：a.大自噬（macroautophagy）,即狹義自噬，殘損的細(xì)胞器、蛋白質(zhì)等底物被具有雙層膜結(jié)構(gòu)的小泡包裹，形成自噬小體后，自噬小體與溶酶體(液泡)膜融合，使得底物進(jìn)入溶酶體而發(fā)生降解；b.小口噬(microautophagy),溶酶體(液泡)膜可直接包裹某些長(zhǎng)壽命蛋白，使其進(jìn)入溶酶體(液泡)內(nèi)部

5、發(fā)生降解；c.分子伴侶介導(dǎo)自噬(chaperone-mediatedautophagy),蛋白與分了伴侶結(jié)合后，由分子伴侶協(xié)助轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體(液泡)腔內(nèi)進(jìn)行降解［3］。本文中所指自噬，如無其他說明，皆為大自噬(macroautophagy)。2與自噬調(diào)控相關(guān)的信號(hào)通路自噬作用的發(fā)生涉及多種蛋口間的相互作用，目前已鑒定出的自噬相關(guān)基因(autophagy-relatedprotein,Atg)已有三十余種［4］,這些蛋口從不同層面上對(duì)自噬作用的發(fā)生進(jìn)行調(diào)控：UNC-51激酶、Atgl3和黏著斑家族相互作用蛋口FIP200組

6、成化合物后可促進(jìn)自噬小體膜的形成；PI3K,P150和酵母Atg6同源基因Beclinl組成復(fù)合物參與自噬小體成核過程；Atg5,Atgl2和Atgl6等相互作用誘導(dǎo)口噬發(fā)生［5,6］o研究表明，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mamHialiantargetofrapamycin,mTOR)是參與自噬調(diào)控的最關(guān)鍵的信號(hào)處于各種信號(hào)通路的中心位置［7］。mTOR是一個(gè)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，受到營(yíng)養(yǎng)、能量、生長(zhǎng)因子,以及各種上有信號(hào)如classlPI3K.MAPK等的調(diào)控，發(fā)揮抑制自噬發(fā)生的作用［8］。3自噬與腫瘤發(fā)生與發(fā)展多

7、項(xiàng)研究證實(shí)，自噬與腫瘤發(fā)生有著密不可分的聯(lián)系。因此，研究自噬發(fā)生的分了機(jī)制，探明自噬在癌癥發(fā)牛與發(fā)展中所扮演的角色，或許可以為尋找癌癥的治療新方法提供一些指導(dǎo)。3.1自噬與腫瘤發(fā)生腫瘤發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜的生物學(xué)過程，而惡性腫瘤是最早被發(fā)現(xiàn)與自噬有關(guān)的疾病么一。自噬在腫瘤發(fā)牛發(fā)展的不同階段有著不同的影響。在腫瘤發(fā)生前期，自噬作用可以對(duì)抗細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)的異常生理過程，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，敲除Atgs的小鼠普遍存在著極高的自發(fā)性腫瘤的發(fā)病率［9］。當(dāng)敲除Atg7后，小鼠肝臟屮出現(xiàn)大量的脂肪異常沉積,而通過一定劑量乙醇處理后，可以通過

8、提高肝臟細(xì)胞的自噬水平而消除這些脂肪沉積［10,11］。在對(duì)Baclinl基因缺失小鼠的研究中發(fā)現(xiàn),與野生型小鼠相比，基因缺失小鼠更易自發(fā)性地發(fā)生白血病，肺癌,淋巴瘤，肝癌等惡性腫瘤［12］。3.2自噬與腫瘤發(fā)展在腫瘤形成之后，自噬對(duì)腫瘤到底發(fā)揮一些什么樣的作用，目前詢存在較大的爭(zhēng)議。3.2.1口噬作用對(duì)腫瘤的促進(jìn)作用大量證據(jù)顯示