pdf文件肝星狀細胞凋亡信號途徑及其藥物治療的研究進展.pdf

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1、·16·中國藥理學(xué)通報ChinesePharmacologicalBulletin2009Jan;25(1):16～8肝星狀細胞凋亡信號途徑及其藥物治療的研究進展張怡,平潔,汪暉(武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系,湖北武漢430071)中國圖書分類號:R205;R322147;R329125;R392111;導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、Rho/ROCK信號途R575120513徑等(Fig1)。下面將逐一介紹這些HSC凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途文獻標識碼:A文章編號:1001-1978(2009)01-0016-03徑。摘要:各種致病因素所致慢性肝損傷均可引起肝纖維化,肝星狀細胞(he

2、paticstellatecells,HSC)的激活是肝纖維化發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié),促進其凋亡被認為是肝纖維化逆轉(zhuǎn)的始動因素。HSC的凋亡機制十分復(fù)雜,調(diào)控活化HSC凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑研究甚少。目前已知的HSC凋亡信號途徑主要包括線粒體途徑、死亡受體途徑和非死亡受體途徑?；谶@些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,研究出選擇性誘導(dǎo)HSC凋亡的藥物將成為抗肝纖維化治療的重要手段。該文將對HSC凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的最新進展進行綜述,并對目前已知的具有促HSC凋亡作用的藥物進行總結(jié)分類。關(guān)鍵詞:肝纖維化;肝星狀細胞;凋亡;信號轉(zhuǎn)導(dǎo)肝纖維化是所有慢性肝病進展成肝硬化的共同病理基Fig1Hepaticstella

3、tecell′sapoptosissignalingpathway礎(chǔ)與必經(jīng)階段,以產(chǎn)生大量的細胞外基質(zhì)(ECM)特別是Ⅰ型膠原為其主要特征。持續(xù)的肝損傷可損害肝實質(zhì)細胞和1線粒體途徑枯否細胞,這些細胞可分泌多種細胞因子及產(chǎn)生活性氧族線粒體既是細胞凋亡途徑的靶標,同時也是凋亡發(fā)生的(ROS),激活處于靜止期的肝星狀細胞(qHSC),使之成為具[3]啟動者和信號放大者。HSC中的ROS主要來源于線粒有肌成纖維樣母細胞表型的活化型肝星狀細胞(aHSC),同體,線粒體中的NADPH氧化酶是產(chǎn)生ROS的蛋白復(fù)合物。時將炎癥細胞引入肝內(nèi)做為補充。aHSC是ECM的主要來而ROS也可反作用于

4、線粒體,使其通透性改變,大分子外源,是肝纖維化發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)。肝纖維化晚期可發(fā)展流。有關(guān)ROS是引起HSC激活還是誘導(dǎo)其凋亡一直是學(xué)者為肝硬化,進一步可發(fā)展為肝癌,因此對肝纖維化的研究越們爭論的話題。目前這兩種相反的生物學(xué)效應(yīng)可以用產(chǎn)生來越受到人們的重視。研究表明,抑制HSC激活或促進其[3]的ROS含量不同來解釋:即低濃度ROS可通過NADPH[1,2]凋亡可逆轉(zhuǎn)肝纖維化,且由于臨床患者往往是先得病后氧化酶介導(dǎo),產(chǎn)生高水平的ROS來激活HSC,而高濃度ROS尋醫(yī),因此研究促HSC凋亡的機制可能更具實用價值,選擇則不依賴NADPH氧化酶而誘導(dǎo)HSC凋亡。性誘導(dǎo)HSC凋亡的藥

5、物也將成為抗肝纖維化治療的重要手2死亡受體途徑段。2.1Fas/FasL信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑FasL通過形成經(jīng)典的死亡目前已知的HSC凋亡途徑主要包括:①經(jīng)典的線粒體誘導(dǎo)信號復(fù)合物DISC,引發(fā)下游一系列凋亡反應(yīng)。HSC表途徑;②死亡受體途徑:包括Fas/FasL途徑、腫瘤壞死因子面存在Fas和FasL。隨著HSC的激活,其胞膜上Fas和FasL相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)途徑和腫瘤壞死因子α的表達量均增加,可發(fā)生自發(fā)凋亡。研究發(fā)現(xiàn),盡管Bax的(TNF2α)途徑;③非死亡受體途徑。近年來研究發(fā)現(xiàn),HSC表達在使用Fas抗體激動劑后沒有發(fā)生變化,但p53的表達也可被其它多個非死亡受

6、體途徑所激活,主要包括核受體介量可因使用Fas激動劑后上調(diào);且另有研究表明,即使在Fas活化狀態(tài)下,過度表達的Bcl22也可使人HSC和肌成纖維細收稿日期:2008-08-06,修回日期:2008-10-15[4]胞(MFs)存活。這些研究提示,Fas途徑與線粒體凋亡途基金項目:國家自然科學(xué)基金資助項目(No30371666)徑之間存在交叉信號傳導(dǎo)。作者簡介:張怡(1985-),女,本博連讀生,研究方向:肝臟藥理與2.2TRAIL途徑TRAIL凋亡途徑與FasL觸發(fā)的途徑相毒理,Tel:027268758665,E2mail:bjjackiezhang@126.com;[5]同

7、。HSC表面存在4種TRAIL受體,即TRAIL2R1/DR4、汪暉(1963-),女,博士,博士生導(dǎo)師,教授,研究方向:肝臟藥理與毒理,通訊作者,Tel:027268758665,E2mail:TRAIL2R2/DR5、TRAIL2R3/DcR1和TRAIL2R4/DcR2。前兩clbwhcbd@yahoo.com種受體含有死亡域,能通過FADD誘導(dǎo)的caspase信號途徑中國藥理學(xué)通報ChinesePharmacologicalBulletin2009Jan;25(1)·17·促進細胞凋