達托霉素介紹.pptx

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1、達托霉素介紹達托霉素屬于環(huán)狀脂肽抗生素，分子式1620.67。20世紀(jì)80年代末由美國禮來公司發(fā)現(xiàn)。1997年cubist制藥公司從禮來公司獲得了達托霉素的全球獨家開發(fā)、生產(chǎn)及銷售權(quán)。經(jīng)過6年的研發(fā)，2003年美國FDA相繼批準(zhǔn)了達托霉素注射劑（商品名:Cubicin克必信）。2003年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)：復(fù)雜皮膚和軟組織感染2005年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)：金黃色葡萄球菌感染的菌血癥和心內(nèi)膜炎2007年在中國開發(fā)和銷售目前尚未批準(zhǔn)系統(tǒng)用藥。玫瑰孢鏈霉菌+正癸酸適應(yīng)癥進展復(fù)雜皮膚和軟組織感染(包括創(chuàng)傷感染、膿瘡、感染性糖尿病和非

2、糖尿病潰瘍等)與標(biāo)準(zhǔn)治療法(萬古霉素、苯唑西林或萘夫西林)療效相當(dāng)。2003年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)達托霉素治療上述適應(yīng)證。在對金黃色葡萄球菌感染的菌血癥和心內(nèi)膜炎的臨床治療中，達托霉素的治愈率與慶大霉素或青霉素+萬古霉素聯(lián)用的標(biāo)準(zhǔn)療法相當(dāng)。2005年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)達托霉素治療上述適應(yīng)證。非FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥：脾膿腫、外科傷口感染、肝膿腫、急性骨髓炎、慢性骨髓炎、糖尿病足感染、社區(qū)獲得性的膿毒性關(guān)節(jié)炎開展了評價達托霉素對社區(qū)獲得性肺炎住院患者療效的Ⅲ期臨床試驗，未發(fā)現(xiàn)其療效優(yōu)于頭孢曲松，因此不能作為治療肺炎的藥物(達托霉素在

3、治療肺內(nèi)感染時由于表面活性劑的存在而降低其療效)。對于復(fù)雜性尿路感染的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示其與環(huán)丙沙星療效相當(dāng)，但是由于試驗樣本過小而不具有統(tǒng)計意義，需要進行進一步的研究。藥理作用達托霉素具有獨特的抗菌機制,即“分步作用”模式第1步:當(dāng)有游離鈣離子存在時,達托霉素結(jié)合到G+菌的細(xì)胞膜上,其親脂尾不可逆地插入細(xì)胞膜中;第2步:通過寡聚化作用,達托霉素的親脂尾在細(xì)菌細(xì)胞膜上起“離子通道”的作用;第3步:細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的鉀離子(可能還有其他離子)通過該“離子通道”大量外流,因而細(xì)菌細(xì)胞迅速除極,繼而失去合成DNA、RNA及

4、大分子蛋白質(zhì)的能力,導(dǎo)致細(xì)菌死亡。雖然細(xì)菌被殺死,但并未溶菌,因此引起炎性反應(yīng)的活性最小。達托霉素的殺菌作用速度快且具濃度依賴性。由于其獨特的作用機制,使其與其他抗生素?zé)o交叉耐藥性。對生長期和穩(wěn)定期的細(xì)菌均有殺菌作用。從天然產(chǎn)物到藥物——達托霉素的發(fā)展歷程，國外醫(yī)藥抗生素分冊2009年第30卷第2期·膜電位迅速去極化，抑制蛋白、DNA、RNA合成，造成細(xì)胞快速死亡抗菌活性體外活性：很強的廣譜抗革蘭陽性菌的活性，但對革蘭陰性菌無效。葡萄球菌：包括MRSA、MRSE鏈球菌：包括青霉素敏感和耐藥的肺炎鏈球菌、化膿性鏈球

5、菌、無乳鏈球菌和草綠色鏈球菌腸球菌：包括萬古霉素敏感和耐藥的菌株艱難梭狀芽胞桿菌和痤瘡丙酸桿菌體內(nèi)活性:艱難梭菌引起的倉鼠大腸驗證模型，達托霉素比萬古霉素強100倍MRS引起的大鼠心內(nèi)膜炎，優(yōu)于萬古霉素金葡菌與腸球菌引起的小鼠骨感染，有效肺炎鏈球菌和耐喹諾酮菌株引起的家兔腦膜炎模型，較好肺炎鏈球菌引起的支氣管肺泡肺炎模型，無效注意：MRSA和VRSA的耐藥機制是兼容的，這2種強大的耐藥機制組合使萬古霉素在將來也可能會被淘汰。達托霉素在無鈣離子的條件下幾乎不具有抗菌活性，而在鈣離子濃度為50mg／L(為在人血清中的

6、正常濃度)時達到最大抗菌活性。注意血鈣正常。由于肺部氣道具有獨特組織構(gòu)造，其含有復(fù)雜的蛋白和脂類混合物構(gòu)成的表面活性劑，它們的存在大大降低了達托霉素的療效。從天然產(chǎn)物到藥物——達托霉素的發(fā)展歷程，國外醫(yī)藥抗生素分冊2009年第30卷第2期·用法規(guī)格：0.5g（1780元/支，非中標(biāo)藥物，自費）用法：0.5g+10mlNS靜脈注射（2分鐘）0.5g+50mlNSivgtt（30分鐘）劑量：*超過28天安全性數(shù)據(jù)有限**如可能，應(yīng)在血液透析后再給予本品說明書適應(yīng)癥正常劑量（＞30ml/min）腎功能不全（＜30ml/

7、min，包括血液透析和CAPD）**復(fù)雜性皮膚感染4mg/kg·24h7-14天4mg/kg·48h金黃色葡萄球菌菌血癥及伴發(fā)的右側(cè)感染性心內(nèi)膜炎6mg/kg·24h2-6周*6mg/kg·48h例：90kg感染心內(nèi)膜炎菌血癥（MRSA）患者，男，27歲，腎功能正常。6×90=540mg實際給藥：500mgqd+50mlNSivgtt（30min）說明書肝功能不全：4mg/kgqd（ABX指南）不良反應(yīng)罕見速發(fā)過敏反應(yīng)/超敏反應(yīng)肌病和橫紋肌溶解：肌痛、肌無力、CPK↑（＞1000或5倍）、腎功能↓，劑量相關(guān)嗜酸粒

8、細(xì)胞性肺炎：有報道2-4周出現(xiàn)，發(fā)熱、咳嗽、氣短、呼吸困難。周圍神經(jīng)病變國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）升高/凝血酶原時間延長妊娠分級：B級哺乳：慎用藥物過量：透析可清除血透：4小時可清除15%，高通量透析會增加清除量腹透：48h可消除11%禁忌：過敏說明書最常見：為胃腸道紊亂、注射部位反應(yīng)、發(fā)熱、頭痛、失眠、暈眩和皮疹等。胃腸道反應(yīng)主要是其對腸道菌群的影響所致。不良反應(yīng)復(fù)雜性皮