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1、替莫醴胺治療惡性黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的替莫卩坐胺治療惡性黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的II期床臨研究2009-04-21日標(biāo)：替莫卩坐胺是一種耐受性好的口服烷基化治療腫瘤藥物，通過對(duì)沒育接受直接放療的黑色索瘤（MM）腦轉(zhuǎn)移患者的II期床臨研究來對(duì)替莫卩坐胺的安全性和有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)。臨床資料和方法：符合條件的病人是被確診黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移且前期沒有接受過放射線治療。前期沒接受過治療的病人服用替莫卩坐胺200mg/m2/dX5天；前期接受過治療的病人服用替莫卩坐胺150mg/m2/dX5天，每28天一?個(gè)周期。治療吋間一年或到緩解或不能接受毒性為止。結(jié)果：151
2、名惡性黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者人選，117人前期沒有接受過系統(tǒng)化療，34人前期接受過化療。在先前沒治療過的病例屮，25%的患者仃超過4個(gè)以上的腦病灶，8例令效（一例完全7例部分），有效率7%,34例病情穩(wěn)定，控制率29%。小位生存期3.5個(gè)月。在前期治療過的病例小，21%的患者有超過4個(gè)以上的腦病灶，一例部分有效，六例病情穩(wěn)定，控制率18%。中位生存期2.2個(gè)月。用藥期間耐受性良好，4例（3%）由于不良反應(yīng)嚴(yán)重停止治療。不良反應(yīng)包括血小板減少（3%）,嗜中性門H1I.球減少（2%）,白血球減少（1%）,頭痛（9%）和嘔吐（8%）。結(jié)論：替莫
3、卩坐胺治療惡性黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移證明有效且耐受性良好，丿應(yīng)進(jìn)一步評(píng)價(jià)替莫卩坐胺聯(lián)合治療效果。刖R轉(zhuǎn)移性惡性黑色索瘤預(yù)診性差，缺乏有效治療手段。病者患病后在第四階段的屮位生存期僅6到9個(gè)月，五年生存率僅10%-20%。一旦腫瘤轉(zhuǎn)移到腦部，只能采取保守治療。外科于?術(shù)和放療雖然能起到一定療效，但經(jīng)常會(huì)引起其他病變。放療是日前治療多種腦轉(zhuǎn)移瘤的常用手段，可以起到緩解作川但并不能使病灶消失?；瘜W(xué)藥物治療也被丿應(yīng)川到腦轉(zhuǎn)移瘤的治療，但療效欠佳且屮位生存期短。常用的化學(xué)藥物與牛物藥物由于不能有效的突破血腦屏障而使治療腦轉(zhuǎn)移瘤的療效降低。替莫卩坐胺是一
4、種新型的口服烷基化藥物，可透過血腦屏障，對(duì)治療復(fù)發(fā)的腦膠質(zhì)瘤和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤效果顯著。美國癌癥聯(lián)合會(huì)曾將替莫卩坐胺與另…個(gè)藥物氮烯卩坐胺（DTIC）做對(duì)比治療四期惡性黑色素瘤，服川替莫呼胺可有效的提高生命質(zhì)量。但是這次并沒有評(píng)價(jià)替莫卩坐胺透過血腦屏障的效果。替莫卩坐胺治療從肺癌和具他癌轉(zhuǎn)移到腦癌效果顯著，在治療惡性黑色素瘤過程屮替莫卩坐胺比基于DTTC治療的效果要好，接下來的19個(gè)月復(fù)發(fā)可能性也比DTTC低。而且替莫卩坐胺耐受性好，服用方便，不需要控制飲食，提高了病人的生活質(zhì)量。為了進(jìn)一?步研究替莫哇胺的安全性和有效性，美國和歐洲進(jìn)行
5、了人范I韋1世界性的研究。臨床資料和方法臨床病例經(jīng)Gd-MRI確診為惡性黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移病例，并沒有接受放療減輕病癥。符合條件的病例：年齡N18周歲,WHOperformancestatus評(píng)分0?1級(jí)，生命期望12周或更長(zhǎng),良好肝功能（血清膽紅素〈1.5XULN,血清ALT和ASTW3XULN），腎功能（血清肌氨酸酹〈1.5XULN）,血液值（ANC>1500cells/uL,血色素M10g/dL,血小板數(shù)^100000cells/uL）o登記前至少7天類固醇穩(wěn)定。病例允許經(jīng)過前期治療（藥物或免疫療法），并按照治療方法分類。經(jīng)過放射線
6、療法，空隙放療或立體放療的病例，及四周內(nèi)U經(jīng)接受過替莫卩坐胺藥物治療，免疫療法，生物療法或其他藥物療法不在此次臨床研究范I韋I。所有急毒反應(yīng)L1經(jīng)消失。腦膜炎癌變，嘔吐或其他可能影響口服藥物療效的醫(yī)學(xué)情況被排除。研究方案和治療II期臨床病例被分為兩組，前期沒接受過治療的病人服用替莫卩坐胺200nig/n）2/dX5天；前期接受過治療的病人服用替莫呼胺150mg/m2/dX5天，每28天一個(gè)周期。治療時(shí)間一年或到疾病級(jí)數(shù)或不能接受毒性為止。止嘔吐藥根據(jù)醫(yī)師判斷是否需要服用。初級(jí)終點(diǎn)為腦轉(zhuǎn)移瘤響應(yīng)和毒性，兩組分開評(píng)價(jià)。二級(jí)終點(diǎn)為無進(jìn)展生存
7、時(shí)間和總生存時(shí)間。毒性和療效評(píng)價(jià)毒性評(píng)價(jià)采用國家癌癥研究所普通毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。病例在每一個(gè)治療周期的第一天監(jiān)測(cè)毒性，包括神經(jīng)檢杳，重人征兆，實(shí)驗(yàn)室評(píng)估（包括CBCs和血清檢驗(yàn)）和驗(yàn)?zāi)颍硗釩BC在每個(gè)治療周期的22天進(jìn)行。Gd-MRI和CT檢杳來確定治療腦轉(zhuǎn)移瘤和顱外病變的療效。對(duì)于有療效的病例，放射檢杳4周后才可確定。劑量更改在血液學(xué)或非血液學(xué)不良反應(yīng)前需要進(jìn)行劑量更改。如果ANC小于1500Cells/uL（>grade2）或血小板數(shù)小于100000cells/uL（^grade1）,停止服用替莫卩坐胺3周直至ANC^1500cel
8、ls/uL和血小板數(shù)^100000cells/uLe一旦出現(xiàn)ANC最小值1000Cells/uL或血小板數(shù)小于50000cells/uL情況，減小25%服用劑量。服用劑量小于100mg/ni2/d則停止臨床試驗(yàn)。如果三周
