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1、#186#中國(guó)小兒血液2001年第6卷第4期#綜述#遺傳性血色素沉著癥研究進(jìn)展1王如文中國(guó)兒童發(fā)展中心11概述:遺傳性血色素沉著癥(hereditary和TfR之間的親和力下降。這是緣于HFEhaemochromatosis)又稱原發(fā)性(或特發(fā)性)血通過(guò)自身結(jié)合于(或靠近于)Fe-Tf并同時(shí)結(jié)色素沉著癥,是一種單基因疾患、呈常染色體合于TfR的位點(diǎn)、從而抑制了TfR:Fe-Tf的隱性遺傳。本文就近年關(guān)于其遺傳學(xué)及相關(guān)相互作用,包括鐵的攝取及轉(zhuǎn)運(yùn)(Lebron研究的進(jìn)展作一綜述。自1996年Feder氏首1999
2、)。由于缺陷基因生物性狀失去防止鐵先確認(rèn)關(guān)于本癥鐵代謝的遺傳控制基因(稱過(guò)度吸收作用,鐵的吸收較正常人高2~4作HFE基因)以來(lái),已將它從眾多病因的血倍,自兒童期開(kāi)始每日吸收鐵約3~5mg,以色素沉著綜合征中分離出來(lái)。已知HFE基致成年后體內(nèi)貯鐵高達(dá)25~50g,較正常人高因位于第6號(hào)染色體短臂6p2113、D6S105出6~12倍。附近,鄰近人類組織抗原HLA復(fù)合體的HLA在這個(gè)基因位點(diǎn)發(fā)生的遺傳突變等位基-H等位基因位點(diǎn)。它編碼343個(gè)氨基酸,因,目前已公認(rèn)的有:由單一肽結(jié)合部位、A、A2、類免疫球蛋白A3
3、序(1)C282Y這個(gè)鐵代謝缺陷基因緣于列組成;它的跨膜部位一側(cè)伸向細(xì)胞膜表面、遺傳突變,即第282位點(diǎn)的半胱氨酸被酪氨另一側(cè)伸入細(xì)胞漿中形成小突起。該基因相酸替換(簡(jiǎn)寫(xiě)作Cys282Tyr或C282Y)。這種應(yīng)表達(dá)蛋白質(zhì)稱做HFE蛋白。HFE蛋白葡突變使HFE蛋白發(fā)生了雙硫鍵斷裂以致與伏于細(xì)胞膜表面,其旋轉(zhuǎn)體樣結(jié)構(gòu)伸展于B2-微球蛋白的聯(lián)系解脫,致使其跨膜部位MHC肽鏈結(jié)合的榫槽相應(yīng)部位,從而與運(yùn)鐵不能延伸到細(xì)胞表面。多余而失去作用的蛋白受體(TfR)整個(gè)二聚體的相應(yīng)旋轉(zhuǎn)體樣HFE繼而激活維持細(xì)胞內(nèi)鐵平衡的調(diào)
4、鐵蛋白結(jié)構(gòu)形成廣泛密切接觸。HFE在細(xì)胞外的部(IRPs),表現(xiàn)為SF的降低及TfR的增加,提分與TfR形成具有218!間隙的晶狀結(jié)構(gòu)復(fù)示HFE尚有間接調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)不穩(wěn)定鐵池(la-合物,并顯示出兩個(gè)分子HFE各握住兩面對(duì)bileironpool)中鐵的再分布的作用(Riedel稱的TfR二聚體不同的一端。單獨(dú)的TfR結(jié)1999)。雖然HFE蛋白本身不是轉(zhuǎn)運(yùn)鐵的載構(gòu)與TfR-HFE復(fù)合體在立體排列及二聚體體,但由于它未能到達(dá)細(xì)胞表面而失去的代界面上是完全不同的,提示HFE-TfR復(fù)合謝中有重要意義的防止鐵被過(guò)度攝
5、入的調(diào)節(jié)物在運(yùn)鐵蛋白結(jié)合于運(yùn)鐵蛋白受體的既定部作用,從而為本癥的重要病理生理變化提供位上所起的作用(Bennett2000)。細(xì)胞通過(guò)了基礎(chǔ)。這一點(diǎn)可由它在十二指腸及小腸隱此受體從載有二個(gè)正鐵的運(yùn)鐵蛋白(Fe-Tf)窩細(xì)胞部位所失去的上述特殊調(diào)節(jié)作用而得獲得所需的鐵。HFE、Fe-Tf可同時(shí)與TfR到印證,提示正常情況下鐵在該處被調(diào)節(jié)后、結(jié)合形成三元復(fù)合體,即一個(gè)Fe-Tf與一個(gè)合理吸收及轉(zhuǎn)運(yùn)的重要意義。HFE結(jié)合于一個(gè)TfR的同源二聚體上。而可(2)H63D這是另一遺傳突變,是第63溶性HFE結(jié)合細(xì)胞表面的T
6、fR后使Fe-Tf位點(diǎn)的組氨酸被天冬氨酸替換(簡(jiǎn)寫(xiě)作1郵編100035中國(guó)小兒血液2001年第6卷第4期#187#His63Asp或H63D)的結(jié)果。正常HFE蛋白居民中本癥有較高的發(fā)病,他們以瑞典中部在細(xì)胞溶酶體中的作用似乎是以pH調(diào)節(jié)方及意大利東北部更為集中,根據(jù)近年關(guān)于突式(降低pH)解離運(yùn)鐵蛋白配體(Fe-Tf)之變基因C282Y及H63D在不同地域、人種和間的連接。而遺傳突變相應(yīng)表達(dá)的類HFE民族中所進(jìn)行研究的零星報(bào)道,有關(guān)資料表蛋白則改變了運(yùn)鐵蛋白受體及運(yùn)鐵蛋白受體明,隨著幾個(gè)世紀(jì)殖民人口的遷移,在
7、以移民和運(yùn)鐵蛋白配體間的這種親和力,導(dǎo)致鐵在為主體的國(guó)家,如澳大利亞、新西蘭及美國(guó)細(xì)胞內(nèi)的貯積。但有關(guān)H63D的性質(zhì)及功能等,已可看出以上缺陷基因由歐洲向這些地目前還在進(jìn)一步研究中。區(qū)土著居民基因庫(kù)摻入的證據(jù),如澳洲土著(3)S65C這是隨后發(fā)現(xiàn)的一個(gè)遺傳突居民、太平洋島民和外來(lái)的華裔等都有近似變,即第65位點(diǎn)的絲氨酸被半胱氨酸替換發(fā)頻率的缺陷基因攜帶者,均為0132%。而且生的變異(簡(jiǎn)寫(xiě)作S65C)。在420名丹麥獻(xiàn)在這些居民中經(jīng)常見(jiàn)到HLA單倍體,后者則血者中用PCR-SSCP法檢出13名S65C者,常見(jiàn)于
8、高加索血統(tǒng)居民中。這一現(xiàn)象表明,與另二個(gè)突變基因的相對(duì)頻率比大致如下:這些居民中有著同等社會(huì)機(jī)率通過(guò)婚姻關(guān)系H63D1418%、C282Y612%及S65C115%;前被摻入高加索血緣、從而帶有HFE基因。在二者(H63D與C282Y)基本符合北歐居民的澳洲土著及華裔居民中,H63D基因頻率幾乎檢出頻率,提示S65C檢出頻率還是可信的一致、都為2168%;并都常伴有在高加索血(Simo
