第四章手性藥物制備技術(shù)1

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1、第四章手性藥物的制備技術(shù)主要內(nèi)容第一節(jié)概述第二節(jié)外消旋體拆分第三節(jié)利用前手性原料制備手性藥物第四節(jié)利用手性源制備手性藥物第一節(jié)概述（一）、手性藥物1、手性和手性藥物手性：物體與鏡像不能重疊的特征。構(gòu)型標記法：R/S標記和D/L標記手性藥物：以單一立體異構(gòu)體存在并注冊為藥物。一、手性藥物與生物活性由于手性藥物具有副作用少、使用劑量低和療效以上高等特點，頗受市場歡迎，銷量迅速增長。研究與開發(fā)手性藥物是當今藥物化學的發(fā)展趨勢，隨著合理藥物設(shè)計思想的日益深入，化合物結(jié)構(gòu)趨于復雜，手性藥物出現(xiàn)的可能性越來越大；另一方面用單一異構(gòu)體代替臨床應(yīng)用的混旋體藥物，實現(xiàn)手性轉(zhuǎn)換，也是開發(fā)

2、新藥的途徑之一。例一：L-多巴（L-Dopa，4-1）例二：對頭孢氨芐（Cefalexin，4-3）例三：左氟沙星（Levofloxacin，4-4）從藥效學角度看，藥物與靶分子之間的作用，與藥物分子手性識別及手性匹配能力相關(guān)，即手性藥物的立體選擇性。同樣藥物的吸收、分布、轉(zhuǎn)化和排泄過程也都存在立體選擇性。由于藥效學和藥代動力學性質(zhì)的不同，組成混旋體藥物的不同立體異構(gòu)體可表現(xiàn)出不同的治療作用與副作用。沙利度胺（反應(yīng)停，Thalidomide，4-5）2.手性藥物的地位與發(fā)展趨勢美國食品和藥品管理局（FDA）在1992年發(fā)布手性藥物指導原則，要求所有在美國申請上市的外消

3、旋體新藥，生產(chǎn)商均需提供報告說明藥物中所含對映體各自的藥理作用、毒性和臨床效果。如果申請上市的混旋體藥物的化學結(jié)構(gòu)中含有一個手性中心，開發(fā)者就得做三組（左旋體、右旋體和外消旋體）藥效學、毒理學和臨床等試驗。我國在1999年由國家經(jīng)貿(mào)委頒布的《醫(yī)藥行業(yè)技術(shù)發(fā)展重點指導意見》中將研究不對稱合成和拆分技術(shù)列為化學原料藥的關(guān)鍵生產(chǎn)技術(shù)。這些政策和法規(guī)極大地推動著手性藥物的研究和發(fā)展。手性藥物大量增長的時代正在來臨，手性技術(shù)的發(fā)展和日趨完善，為手性工業(yè)的建立和壯大奠定了基礎(chǔ)。以制備和生產(chǎn)手性藥物世紀后期崛起的高技術(shù)產(chǎn)業(yè)，其特點是經(jīng)濟、有效地利用為主要內(nèi)涵的手性工業(yè)是自然資源，有

4、利于環(huán)境保護，符合可持續(xù)發(fā)展戰(zhàn)略要求，在現(xiàn)代科學技術(shù)中占有重要的地位。我國手性藥物的研發(fā)方向：一是加強單一異構(gòu)體的合成技術(shù)開發(fā)；二是開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新藥；三是重視手性分析設(shè)備特別是手性柱的開發(fā)應(yīng)用；四是加強與制劑、生物學等學科的合作交流。研究人員在選擇手性藥物產(chǎn)品開發(fā)課題前，應(yīng)加強交流，優(yōu)勢互補聯(lián)合攻關(guān)，避免重復投入。（二）手性藥物的分類對映體之間有相同的某一藥理活性，且作用強度相近對映體具有相同的活性，但強弱程度有顯著差異對映體具有相同的活性，但強弱程度有顯著差異（1）一個對映體具有治療作用，而另一個對映體僅有副作用或毒性（2）對映體活性不同，但具有“取長補短

5、、相輔相成”的作用（3）對映體存在不同性質(zhì)的活性，可開發(fā)成兩個藥物（4）對映體具有相反的作用（三）手性藥物的作用機制手性藥物的藥理作用是通過與體內(nèi)大分子之間的嚴格手性匹配與分子識別而實現(xiàn)的，也就是在人體內(nèi)藥物通過與具有特定物理形態(tài)的受體反應(yīng)起作用。藥物的兩種立體異構(gòu)體中，只有一種更適合與受體或活性部位結(jié)合。如果兩種立體異構(gòu)體都能適合受體，結(jié)合將是不太緊密的，因而藥物將會不太活潑。通常，一種同分異構(gòu)體有選擇地結(jié)合，而另一種具有較小的或無活性。二、手性藥物的制備技術(shù)三、影響手性藥物生產(chǎn)成本的主要因素（1）起始原料的成本（2）拆分試劑，化學或生物催化劑的成本（3）化學收率和

6、產(chǎn)物的光學純度（4）反應(yīng)步驟的數(shù)量（5）拆分或不對稱合成在多步合成中的位置在多步合成中，拆分或不對稱合成要盡可能早地進行。（6）非目標立體異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化利用非目標對映體能否簡便地轉(zhuǎn)化利用，直接影響拆分過程的經(jīng)濟價值?？傊?，制備和生產(chǎn)手性化合物的工業(yè)化方法很多，有酶催化的動力學拆分、不對稱合成、結(jié)晶技術(shù)和手性源合成等。在為某一具體品種選擇和確定合成路線時，要考慮合成路線的可行性和經(jīng)濟性。由于影響手性藥物或手性化合物生產(chǎn)成本的因素很多，眾多影響因素中孰主孰次，沒有一個普遍適用的衡量標準；在工藝路線評價與選擇時，要具體問題具體分析，但總的原則是盡可能早地進行拆分。第二節(jié)外消旋

7、體拆分拆分可分為結(jié)晶法拆分、動力學拆分和色譜分離三類。結(jié)晶拆分又分為直接結(jié)晶拆分（directcrystallizationresolution）和非對映異構(gòu)體拆分（diastereomercrystallizationresolution），分別適用于外消旋混合物（conglomerate）和外消旋化合物的拆分（racemiccompound）的拆分。目前很多重要的手性藥物或它們的手性中間體是利用傳統(tǒng)的結(jié)晶法拆分外消旋體制得的，可以說結(jié)晶法拆分在手性藥物生產(chǎn)中仍將發(fā)揮重要的作用。一、結(jié)晶法拆分外消旋混合物（一）外消旋化合物和外消旋混合物外消旋體主要