手性藥物的制備技術(shù)

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1、第四章手性藥物的制備技術(shù)手性的概念Chirality，源自希臘文cheir，手或handednessAchiralobjectisnotsuperimposibleonitsmirrorimage.Examplesincludehands,screws,propellers,andkeys碳四面體學(xué)說(shuō)......與手性相關(guān)的術(shù)語(yǔ)：D/L：參照D-或L-甘油醛的絕對(duì)構(gòu)型確定的分子的絕對(duì)構(gòu)型d/l：右旋或左旋，根據(jù)化合物將平面偏振光的平面旋轉(zhuǎn)的方向確定R/S:左或右，根據(jù)三個(gè)取代基的CIP優(yōu)先順序和取代基的排列順序確定對(duì)映體

2、(Enantiomers):分子互相為不可重疊的實(shí)物和鏡像關(guān)系的立體異構(gòu)體對(duì)映體過(guò)量(enantiomericexcess，e.e):光學(xué)純度的一種表征外消旋(racemic)外消旋體（racemate)外消旋化(racemization)手性藥物作用機(jī)理藥物主要通過(guò)與體內(nèi)酶、核酸等大分子中固有的結(jié)合位點(diǎn)產(chǎn)生誘導(dǎo)契合，從而抑制（或激活）該大分子的生理活性，達(dá)到治療的目的。生物體內(nèi)大分子（如蛋白質(zhì)、多糖、核苷和酶等）生物大分子多為手性分子，手性藥物的空間構(gòu)型不同，其與生物大分子間的作用力亦有差異，進(jìn)而導(dǎo)致藥物的吸收、分布、

3、轉(zhuǎn)化和排泄過(guò)程存在差異，使藥物表現(xiàn)出不同的治療作用和毒副作用。(R)-(-)-腎上腺素與受體作用(S)-(-)-腎上腺素與受體作用1）靜電引力；2）氫鍵作用；3）螯合作用?？赡芤?yàn)闅滏I作用強(qiáng)度降低，表現(xiàn)出弱的生物活性。L-多巴的作用機(jī)理帕金森氏病藥物L(fēng)-多巴經(jīng)過(guò)多巴脫酸酶催化形成無(wú)手性因素的活性成分--多巴胺，多巴胺可透過(guò)血腦屏障進(jìn)入作用部位。而D-多巴不能被多巴脫酸酶催化，無(wú)法發(fā)揮治療效用，不能被人體代謝。手性藥物的生物活性類型1.兩種對(duì)映體的作用相同藥物作用為手性中心，但不涉及活性中心，屬于靜態(tài)手性類藥物。**抗組胺

4、抗心律失常手性藥物的生物活性類型2.兩種對(duì)映體的作用相反對(duì)映體與受體均有一定的親和力，但只有一種對(duì)映體具有活性，另一對(duì)映體反而起拮抗劑的作用。藥物對(duì)映體/藥理作用對(duì)映體/相反作用派西拉朵(+)/阿片受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛劑(-)/阿片受體拮抗作用扎考必利(R)/5-HT3受體拮抗劑，抗精神病(S)/5-HT3受體激動(dòng)劑BayK8664(S)/L-鈣通道阻滯劑(R)/L-鈣通道活化劑依托唑林(-)/利尿(+)/抗利尿異丙腎上腺素(R)/β-受體激動(dòng)作用(S)/β-受體拮抗作用手性藥物的生物活性類型3.一種對(duì)映體具有藥理活性，另一

5、種弱或無(wú)活性活性體(etuomer),非活性體(distomer).兩種異構(gòu)體的藥理活性比----ER(eudismicratio)藥物藥理作用ER普萘洛爾β-阻斷作用(S)-/(R)-100噻嗎洛爾β-阻斷作用(S)-/(R)-80~90萘普生抗炎作用(S)-/(R)-50奧美拉唑H+,K+-ATP酶抑制劑(S)-/(R)-38手性藥物的生物活性類型4.兩種對(duì)映體具有不同的藥理活性藥物可作用于不同的靶器官、組織而呈現(xiàn)不同的作用模式。在臨床用于不同目的。(2R,3S)-丙氧芬鎮(zhèn)痛藥(2S,3R)-丙氧芬鎮(zhèn)咳藥**手性藥物

6、的生物活性類型5.一種對(duì)映體具有藥理活性，另一種對(duì)映體具有毒性作用*又稱反應(yīng)停，曾作為有效的鎮(zhèn)痛藥和止吐藥為許多孕婦使用，以消除妊娠早期反應(yīng)。但S-異構(gòu)體存在毒副作用，對(duì)胎兒有致畸作用，引發(fā)數(shù)千起“海豹兒”悲劇。藥物治療作用的對(duì)映體毒副作用的對(duì)映體羥基哌嗪(S)-體，鎮(zhèn)咳(R)-體，嗜睡氯胺酮(S)-體，安眠鎮(zhèn)痛(R)-體，術(shù)后幻覺(jué)乙胺丁醇(S,S)-體，抗結(jié)核(R,R)-體，可導(dǎo)致失明米安色林(S)-體，抗抑郁(R)-體，細(xì)胞毒性四米唑(S)-體，廣普驅(qū)蟲(chóng)藥(R)-體，嘔吐手性藥物的生物活性類型6.對(duì)映體的作用互補(bǔ)(R

7、)-異構(gòu)體具利尿作用，但增加血中尿酸濃度，使尿酸結(jié)晶析出，引發(fā)“尿酸潴留”副作用。(S)-異構(gòu)體可促進(jìn)尿酸溶解排泄作用。(R)-異構(gòu)體/(S)-異構(gòu)體=1:4~1:8時(shí)效果最佳。手性藥物研究與開(kāi)發(fā)的意義與需要藥物中手性現(xiàn)象的普遍存在藥政部門(mén)的管理市場(chǎng)的需求與增長(zhǎng)P96~98美國(guó)FDA于1992年發(fā)布手性藥物指導(dǎo)原則1850種常用藥物中，存在手性現(xiàn)象的藥物為1045種，非手性藥物為805種。目前1200種開(kāi)發(fā)中新藥中有2/3存在手性現(xiàn)象。手性藥物的數(shù)量與銷售額增長(zhǎng)迅速，手性藥物市場(chǎng)增長(zhǎng)率20%以上。全球最暢銷的500種藥物

8、，手性藥物占一半以上，占銷售總額的52%.Chiralswitch單一對(duì)映體藥物的制備技術(shù)迅速發(fā)展，已成為藥物開(kāi)發(fā)中的一個(gè)熱點(diǎn)！手性藥物的制備技術(shù)拆分法不對(duì)稱合成手性源合成結(jié)晶法動(dòng)力學(xué)拆分法色譜拆分法化學(xué)合成法天然物提取P101~102生物催化法包結(jié)拆分法膜法拆分影響手性藥物生產(chǎn)成本的主要因素1.起始原料的成本2.拆