解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥課件

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1、解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第一節(jié)　解熱鎮(zhèn)痛藥AntipyreticAnalgesics解熱鎮(zhèn)痛藥的作用?解熱使發(fā)熱的體溫降至正常?鎮(zhèn)痛對慢性鈍痛有良好的作用常見的牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關節(jié)痛等解熱鎮(zhèn)痛藥的作用部位?作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，可能的作用機理通過抑制花生四烯酸環(huán)氧化酶的活性抑制前列腺素（Prostaglandine，PG）的生物合成一種導致發(fā)熱的物質(zhì)解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較作用部位作用靶點鎮(zhèn)痛效果成癮性解熱鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥外周中樞環(huán)氧酶阿片受體只對慢性鈍痛有良好的作用創(chuàng)傷性劇痛內(nèi)臟痛無有分類（結構）?水楊酸類（阿司匹林

2、）?苯胺類（對乙酰氨基酚）?吡唑酮類（安乃近）思考題：1.阿司匹林、對乙酰氨基酚在生產(chǎn)和儲存的過程中可能引入或產(chǎn)生哪些雜質(zhì)，如何鑒定？2.aspirin與撲熱息痛有哪些區(qū)別？一、水楊酸類?在公元前十五世紀Hippocrates描述了咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛發(fā)現(xiàn)-早期歷史發(fā)現(xiàn)-早期歷史?在1838年SalicylicAcid首次從植物提取出來。發(fā)現(xiàn)–水楊酸?1860年Kolbe合成?開辟了一條工業(yè)生產(chǎn)的道路發(fā)現(xiàn)?乙酰水楊酸于1853年被合成?但40年后（1899年）才由Bayer公司的Dreser應用于臨床，改名為阿司匹林（Aspri

3、n），至今已有100多年的歷史。阿司匹林Aspirin結構和化學名?又名：乙酰水楊酸?化學名：2-乙酰氧基苯甲酸理化性質(zhì)1、水解遇濕氣即水解水解生成SalicylicAcid弱酸性，微溶于水，在氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中溶解，但同時分解。理化性質(zhì)2、氧化SalicylicAcid較易氧化酚羥基被氧化成醌型有色物質(zhì)空氣中可漸變?yōu)榈S，紅棕甚至深棕色水溶液變化更快堿、光線、升高溫度及微量銅、鐵等離子可促進反應進行。理化性質(zhì)3、鑒別反應-1?Aspirin的水溶液加熱放冷后與三氯化鐵溶液反應，呈紫堇色理化性質(zhì)3、鑒別反應-2?Aspirin

4、的碳酸鈉溶液加熱放冷后?與稀硫酸反應析出白色沉淀，并發(fā)出醋酸臭氣合成SalicylicAcid?未反應的原料?產(chǎn)品儲存水解產(chǎn)生SalicylicAcid?檢查法：用鐵鹽產(chǎn)生紫堇色，檢查游離SalicylicAcid的存在雜質(zhì)1?合成中可能有乙酰水楊酸酐副產(chǎn)物生成可引起過敏反應含量不超過0.003%（W/W）時，則無影響雜質(zhì)2乙酰水楊酸酐?藥典規(guī)定應檢查碳酸鈉中不溶物其它雜質(zhì)阿司匹林的體內(nèi)代謝?代謝主產(chǎn)物為葡萄糖醛酸或甘氨酸的結合物，并以此從腎臟排出體外阿司匹林的作用百年來的臨床應用，證明為有效的解熱鎮(zhèn)痛藥?現(xiàn)仍廣泛用于治療傷風、感

5、冒、頭痛、神經(jīng)痛、關節(jié)痛、急性和慢性風濕痛及類風濕痛等作用靶點?不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑?抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成具有強效的抗血小板凝聚作用老藥新用途用于心血管系統(tǒng)疾病的預防和治療最近研究還表明：對結腸癌有預防作用其應用范圍不斷被拓展不良反應阿司匹林呈弱酸性，解熱鎮(zhèn)痛作用比水楊酸鈉強，副作用相對較小，但若大劑量或長期使用時仍對胃黏膜有刺激作用，可引起胃及十二指腸出血等癥狀游離羧基存在將Aspirin制成前藥（鹽、酰胺或酯）水楊酸酰胺保留鎮(zhèn)痛作用，對胃腸道幾無刺激，但抗炎作用也基本消失。水楊酸衍生物雙水楊酸酯利

6、用前藥設計原理，修飾了藥物分子中的游離羧基，減少了藥物口服后對胃的刺激性，在體內(nèi)被吸收后經(jīng)酶分解產(chǎn)生藥物的有效成分而發(fā)揮藥效。Aspirin衍生物利用水楊酸和阿司匹林中羧基的酸性，將它們制成鹽的形式阿司匹林鋁水楊酸膽堿賴氨匹林由于膽堿的存在，加速了水楊酸的吸收，其解熱鎮(zhèn)痛作用比阿司匹林大5倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃腸道的副作用較小成鹽，水溶性增大，可以制成注射劑使用，避免了胃腸刺激，且起效快，血藥濃度高。在胃內(nèi)幾乎不分解，進入小腸才分解成兩分子乙酰水楊酸，故對胃幾無刺激。Aspirin衍生物貝諾酯（撲炎痛）前藥原理和拼合原理

7、阿司匹林對乙酰氨基酚口服對胃無刺激在體內(nèi)分解又重新生成原來的兩個藥物共同發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛作用協(xié)同前藥貝諾酯的副作用較小適合老人和兒童使用。Aspirin衍生物在水楊酸的5-位引入芳香環(huán)，可以增加其抗炎活性二氟尼柳（Diflunisal）抗炎和鎮(zhèn)痛活性均比阿司匹林強4倍體內(nèi)的維持時間長達8~12h胃腸道的刺激性小可用于關節(jié)炎，手術后或癌癥引發(fā)的疼痛的治療。二、苯胺類?在1886年發(fā)現(xiàn)乙酰苯胺具很強的解熱鎮(zhèn)痛作用，稱退熱冰并在臨床上使用。其毒性太大高劑量可導致出現(xiàn)高鐵血紅蛋白和黃疸在臨床上已不用發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)苯胺在體內(nèi)代謝得對氨基酚，具有解熱鎮(zhèn)

8、痛作用，但毒性較大。隨后發(fā)現(xiàn)對氨基酚的羥基被醚化后，藥理作用增強而毒性降低，在1887年合成非那西汀（Phenacetin），對頭痛、發(fā)熱、風濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等效果顯著，曾廣泛用于臨床70年代發(fā)現(xiàn)Phenacetin對腎有持續(xù)性的毒性并可導致胃癌