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《疫苗佐劑的現(xiàn)狀和未來.doc》由會員上傳分享,免費在線閱讀,更多相關(guān)內(nèi)容在工程資料-天天文庫。
1、疫苗佐劑的現(xiàn)狀和未來發(fā)展趨勢當(dāng)今使用的單純重組和人工合成抗原制成的疫苗存在一些不足,這些抗原的免疫原性遠(yuǎn)不及傳統(tǒng)活疫苗或滅活疫苗。因此,這類疫苗的使用就需要功能強(qiáng)大的疫苗佐劑的輔助。毫無疑問,目前在世界范圍內(nèi)大部分國家鋁佐劑依然是唯一可用于人的疫苗佐劑。雖然鋁佐劑能誘導(dǎo)產(chǎn)生體液免疫反應(yīng),但是對細(xì)胞免疫的刺激幾乎不起任何作用,而細(xì)胞免疫對許多病原體的免疫保護(hù)至關(guān)重要。另外,鋁佐劑引起劇烈的局部和全身性副作用,能引起肉芽腫、嗜伊紅血球過多和肌筋膜炎,但是這些劇烈副作用很少發(fā)生。也有人擔(dān)心鋁佐劑能引起諸如老年癡呆癥之類的神經(jīng)退化性疾病。因此,當(dāng)前急需安全、高效,適合人類使用的疫苗佐劑,特別是能激發(fā)
2、細(xì)胞免疫的安全無毒佐劑。鑒于當(dāng)前的新型疫苗技術(shù),需要適合黏膜遞呈類疫苗、DNA疫苗、癌癥和自身免疫類疫苗的佐劑。這些領(lǐng)域中,每一種疫苗的發(fā)展都與之相應(yīng)的佐劑技術(shù)密切相關(guān)。本文回顧了疫苗佐劑的當(dāng)前現(xiàn)狀,探求未來的發(fā)展方向,最后提出人類疫苗佐劑發(fā)展和審批的障礙和阻力。關(guān)鍵詞:佐劑,免疫反應(yīng),黏膜免疫,疫苗佐劑起源免疫接種的目的是誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生對接種抗原強(qiáng)大的免疫反應(yīng),以保護(hù)機(jī)體免受相應(yīng)病原體的侵襲。為了達(dá)到此目的,和減毒疫苗相比,滅活疫苗需要佐劑的協(xié)助。佐劑是一類能增強(qiáng)針對一同接種的抗原特異性免疫反應(yīng)的物質(zhì)?!白魟币辉~來源于拉丁語“adjuvare”,是協(xié)助和增強(qiáng)之意。佐劑概念最早起源于二十世紀(jì)
3、二十年代,Ramon等人發(fā)現(xiàn)接種白喉類毒素疫苗部位形成膿腫的馬產(chǎn)生更高的特異性抗體。隨后他們發(fā)現(xiàn),膿腫的形成能增強(qiáng)機(jī)體對類毒素的免疫反應(yīng),膿腫則是接種時引入與白喉類毒素不相關(guān)的物質(zhì)引起。1926年Glenny等人通過吸附于鋁佐劑的白喉類毒素證明了鋁佐劑的佐劑活性。至今,鋁鹽類復(fù)合物(主要是磷酸鋁和氫氧化鋁膠)依然是人用疫苗的只主要佐劑。1936年,F(xiàn)reund開發(fā)出含有分枝桿菌的水和礦物油乳劑,從而研制出目前所知佐劑中效力最最強(qiáng)的佐劑——弗氏完全佐劑。盡管復(fù)試弗氏完全佐劑作為佐劑的黃金標(biāo)準(zhǔn),但是此種佐劑能引起劇烈的局部反應(yīng),不能作為人用疫苗佐劑。不含分分枝桿菌的水包油乳佐劑成為弗氏不完全佐劑
4、毒性較輕,已經(jīng)用于人用疫苗。20世紀(jì)50年代Johnson等人發(fā)現(xiàn)革蘭氏陰性菌的脂多糖具有免疫增強(qiáng)劑的功能,去除毒性的脂多糖或者相關(guān)復(fù)合物(如脂質(zhì)A)已經(jīng)用于人用疫苗佐劑的研究。1974年,Lederer等人發(fā)現(xiàn)弗氏完全佐劑佐劑中的分枝桿菌胞壁酰二肽具有佐劑活性。細(xì)菌成分雖然一般具有毒性作用,但通常也是很強(qiáng)的免疫激活劑。例如,細(xì)菌DNA中具有免疫激活作用的CpG序列是最強(qiáng)的細(xì)胞免疫激活劑之一。具有免疫激活作用的CpG是細(xì)菌DNA中一類去甲基化的胞嘧啶和鳥嘌呤二核苷酸,而不存在于哺乳動物的DNA中??傊瑪?shù)百種天然或人工合成復(fù)合物都已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有佐劑的作用。很多佐劑的免疫增強(qiáng)作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于鋁佐劑,
5、但由于其毒性是其很難成為人用疫苗佐劑。佐劑的作用使用佐劑有不同目的:(1)增強(qiáng)超純或重組抗原的免疫原性;(2)減少抗原的使用量或免疫接種的次數(shù);(3)提高疫苗對新生兒,老年人或免疫缺陷者的效果;(4)提高抗原遞呈系統(tǒng)通過黏膜對抗原的攝取。佐劑的選擇選擇合適的佐劑是應(yīng)該考慮到抗原種類,欲免疫動物的種類,免疫接種的途徑以及可能引起的副作用。理想的佐劑應(yīng)該有較長的保質(zhì)期,機(jī)體能夠進(jìn)行生物降解,價格便宜。同時不會引起自身免疫反應(yīng),并且能夠激發(fā)預(yù)期的免疫反應(yīng)(如根據(jù)免疫保護(hù)的需求誘發(fā)體液或者細(xì)胞免疫反應(yīng))。不同的免疫途徑會使佐劑產(chǎn)生明顯不同的效果(例如黏膜和注射途徑)。因此,新型載體,抗原遞呈系統(tǒng)和佐
6、劑復(fù)合物應(yīng)該考慮到計劃免疫途徑的特性。佐劑的安全性佐劑與抗原混合使用的優(yōu)勢必須與其存在的副作用達(dá)到平衡。佐劑引起的副作用何意分為局部性和全身性的。重要的局部反應(yīng)主要有疼痛,局部炎癥,腫脹,注射部位壞死,發(fā)熱,佐劑性關(guān)節(jié)炎,葡萄膜炎嗜伊紅細(xì)胞增多,變態(tài)反應(yīng),過敏性反應(yīng),器官特異性毒性以及免疫毒性(例如細(xì)胞因子的釋放,免疫抑制或自身免疫?。?上У氖?,很強(qiáng)的佐劑活性通常都與強(qiáng)的毒性相伴隨。例如,弗氏完全佐劑具有很強(qiáng)的免疫增強(qiáng)作用,但由于其毒性使其不能作為人用疫苗佐劑。因此,佐劑研制中最大的難題之一就是獲得很強(qiáng)免疫作用的同時減少副作用。盡管鋁佐劑已經(jīng)發(fā)現(xiàn)80多年了,但依然是當(dāng)今人用疫苗的主要佐劑,
7、通過這些我們可以看出克服佐劑研制中難題的艱難程度。佐劑規(guī)程要求對人用疫苗佐劑的要求要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于獸用疫苗佐劑。不僅需要對佐劑本身進(jìn)行預(yù)期臨床試驗,而且在一期臨床試驗開始之前還要對抗原佐劑復(fù)合物進(jìn)行毒性研究。毒性學(xué)的評估主要通過諸如小鼠,兔子之類的小動物進(jìn)行,免疫途徑和計劃使用的人用途徑相同。前期臨床毒性試驗的免疫劑量和免疫接種次數(shù)應(yīng)該高于或像似與人計劃用劑量,以便放大佐劑存在的安全性問題。預(yù)期臨床試驗研究同時也可