疫苗佐劑的現(xiàn)狀和未來(lái).doc

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1、疫苗佐劑的現(xiàn)狀和未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)當(dāng)今使用的單純重組和人工合成抗原制成的疫苗存在一些不足，這些抗原的免疫原性遠(yuǎn)不及傳統(tǒng)活疫苗或滅活疫苗。因此，這類疫苗的使用就需要功能強(qiáng)大的疫苗佐劑的輔助。毫無(wú)疑問(wèn)，目前在世界范圍內(nèi)大部分國(guó)家鋁佐劑依然是唯一可用于人的疫苗佐劑。雖然鋁佐劑能誘導(dǎo)產(chǎn)生體液免疫反應(yīng)，但是對(duì)細(xì)胞免疫的刺激幾乎不起任何作用，而細(xì)胞免疫對(duì)許多病原體的免疫保護(hù)至關(guān)重要。另外，鋁佐劑引起劇烈的局部和全身性副作用，能引起肉芽腫、嗜伊紅血球過(guò)多和肌筋膜炎，但是這些劇烈副作用很少發(fā)生。也有人擔(dān)心鋁佐劑能引起諸如老年癡呆癥之類的神經(jīng)退化性疾病。因此，當(dāng)前急需安全、高效，適合人類使用的疫苗佐劑，特別是能激發(fā)

2、細(xì)胞免疫的安全無(wú)毒佐劑。鑒于當(dāng)前的新型疫苗技術(shù)，需要適合黏膜遞呈類疫苗、DNA疫苗、癌癥和自身免疫類疫苗的佐劑。這些領(lǐng)域中，每一種疫苗的發(fā)展都與之相應(yīng)的佐劑技術(shù)密切相關(guān)。本文回顧了疫苗佐劑的當(dāng)前現(xiàn)狀，探求未來(lái)的發(fā)展方向，最后提出人類疫苗佐劑發(fā)展和審批的障礙和阻力。關(guān)鍵詞：佐劑，免疫反應(yīng)，黏膜免疫，疫苗佐劑起源免疫接種的目的是誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生對(duì)接種抗原強(qiáng)大的免疫反應(yīng)，以保護(hù)機(jī)體免受相應(yīng)病原體的侵襲。為了達(dá)到此目的，和減毒疫苗相比，滅活疫苗需要佐劑的協(xié)助。佐劑是一類能增強(qiáng)針對(duì)一同接種的抗原特異性免疫反應(yīng)的物質(zhì)?！白魟币辉~來(lái)源于拉丁語(yǔ)“adjuvare”，是協(xié)助和增強(qiáng)之意。佐劑概念最早起源于二十世紀(jì)

3、二十年代，Ramon等人發(fā)現(xiàn)接種白喉類毒素疫苗部位形成膿腫的馬產(chǎn)生更高的特異性抗體。隨后他們發(fā)現(xiàn)，膿腫的形成能增強(qiáng)機(jī)體對(duì)類毒素的免疫反應(yīng)，膿腫則是接種時(shí)引入與白喉類毒素不相關(guān)的物質(zhì)引起。1926年Glenny等人通過(guò)吸附于鋁佐劑的白喉類毒素證明了鋁佐劑的佐劑活性。至今，鋁鹽類復(fù)合物（主要是磷酸鋁和氫氧化鋁膠）依然是人用疫苗的只主要佐劑。1936年，F(xiàn)reund開發(fā)出含有分枝桿菌的水和礦物油乳劑，從而研制出目前所知佐劑中效力最最強(qiáng)的佐劑——弗氏完全佐劑。盡管復(fù)試弗氏完全佐劑作為佐劑的黃金標(biāo)準(zhǔn)，但是此種佐劑能引起劇烈的局部反應(yīng)，不能作為人用疫苗佐劑。不含分分枝桿菌的水包油乳佐劑成為弗氏不完全佐劑

4、毒性較輕，已經(jīng)用于人用疫苗。20世紀(jì)50年代Johnson等人發(fā)現(xiàn)革蘭氏陰性菌的脂多糖具有免疫增強(qiáng)劑的功能，去除毒性的脂多糖或者相關(guān)復(fù)合物（如脂質(zhì)A）已經(jīng)用于人用疫苗佐劑的研究。1974年，Lederer等人發(fā)現(xiàn)弗氏完全佐劑佐劑中的分枝桿菌胞壁酰二肽具有佐劑活性。細(xì)菌成分雖然一般具有毒性作用，但通常也是很強(qiáng)的免疫激活劑。例如，細(xì)菌DNA中具有免疫激活作用的CpG序列是最強(qiáng)的細(xì)胞免疫激活劑之一。具有免疫激活作用的CpG是細(xì)菌DNA中一類去甲基化的胞嘧啶和鳥嘌呤二核苷酸，而不存在于哺乳動(dòng)物的DNA中?？傊?，數(shù)百種天然或人工合成復(fù)合物都已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有佐劑的作用。很多佐劑的免疫增強(qiáng)作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于鋁佐劑，

5、但由于其毒性是其很難成為人用疫苗佐劑。佐劑的作用使用佐劑有不同目的：（1）增強(qiáng)超純或重組抗原的免疫原性；(2)減少抗原的使用量或免疫接種的次數(shù)；（3）提高疫苗對(duì)新生兒，老年人或免疫缺陷者的效果；（4）提高抗原遞呈系統(tǒng)通過(guò)黏膜對(duì)抗原的攝取。佐劑的選擇選擇合適的佐劑是應(yīng)該考慮到抗原種類，欲免疫動(dòng)物的種類，免疫接種的途徑以及可能引起的副作用。理想的佐劑應(yīng)該有較長(zhǎng)的保質(zhì)期，機(jī)體能夠進(jìn)行生物降解，價(jià)格便宜。同時(shí)不會(huì)引起自身免疫反應(yīng)，并且能夠激發(fā)預(yù)期的免疫反應(yīng)（如根據(jù)免疫保護(hù)的需求誘發(fā)體液或者細(xì)胞免疫反應(yīng)）。不同的免疫途徑會(huì)使佐劑產(chǎn)生明顯不同的效果（例如黏膜和注射途徑）。因此，新型載體，抗原遞呈系統(tǒng)和佐

6、劑復(fù)合物應(yīng)該考慮到計(jì)劃免疫途徑的特性。佐劑的安全性佐劑與抗原混合使用的優(yōu)勢(shì)必須與其存在的副作用達(dá)到平衡。佐劑引起的副作用何意分為局部性和全身性的。重要的局部反應(yīng)主要有疼痛，局部炎癥，腫脹，注射部位壞死，發(fā)熱，佐劑性關(guān)節(jié)炎，葡萄膜炎嗜伊紅細(xì)胞增多，變態(tài)反應(yīng)，過(guò)敏性反應(yīng)，器官特異性毒性以及免疫毒性（例如細(xì)胞因子的釋放，免疫抑制或自身免疫?。??？上У氖?，很強(qiáng)的佐劑活性通常都與強(qiáng)的毒性相伴隨。例如，弗氏完全佐劑具有很強(qiáng)的免疫增強(qiáng)作用，但由于其毒性使其不能作為人用疫苗佐劑。因此，佐劑研制中最大的難題之一就是獲得很強(qiáng)免疫作用的同時(shí)減少副作用。盡管鋁佐劑已經(jīng)發(fā)現(xiàn)80多年了，但依然是當(dāng)今人用疫苗的主要佐劑，

7、通過(guò)這些我們可以看出克服佐劑研制中難題的艱難程度。佐劑規(guī)程要求對(duì)人用疫苗佐劑的要求要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于獸用疫苗佐劑。不僅需要對(duì)佐劑本身進(jìn)行預(yù)期臨床試驗(yàn)，而且在一期臨床試驗(yàn)開始之前還要對(duì)抗原佐劑復(fù)合物進(jìn)行毒性研究。毒性學(xué)的評(píng)估主要通過(guò)諸如小鼠，兔子之類的小動(dòng)物進(jìn)行，免疫途徑和計(jì)劃使用的人用途徑相同。前期臨床毒性試驗(yàn)的免疫劑量和免疫接種次數(shù)應(yīng)該高于或像似與人計(jì)劃用劑量，以便放大佐劑存在的安全性問(wèn)題。預(yù)期臨床試驗(yàn)研究同時(shí)也可