疫苗佐劑的研究進(jìn)展

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1、疫苗佐劑的研究進(jìn)展一、佐劑的定義佐劑(Adjuvant)又稱免疫調(diào)節(jié)劑(Immunomodulator)或免疫增強(qiáng)劑(Immunomodulator),是指先于抗原或與抗原混合或同時(shí)注入動(dòng)物體內(nèi)，能非特異性地改變或增強(qiáng)機(jī)體對(duì)該抗原的特異性免疫應(yīng)答，發(fā)揮輔助作用的一類物質(zhì)。佐劑的英文名adjuvant來源于拉丁文“adjuvare”,意思為“幫助”。藥物佐劑，即某種可以加強(qiáng)藥物療效的物質(zhì)。二、佐劑的作用佐劑可增強(qiáng)抗原的免疫原性、免疫應(yīng)答速度及耐受性，可調(diào)節(jié)抗體對(duì)抗原的親和性與專一性，可刺激細(xì)胞介導(dǎo)的免疫，可促進(jìn)腸胃粘膜對(duì)疫苗的吸收。佐劑的作用機(jī)制當(dāng)前

2、了解的很少，阻礙了設(shè)計(jì)新的佐劑化合物,佐劑常激活多個(gè)免疫鏈，其中只有少數(shù)與抗原特異應(yīng)答相關(guān)，要想確切地知道佐劑的作用很困難。佐劑能增加對(duì)細(xì)胞的滲入性，防止抗原降解，能將抗原運(yùn)輸?shù)教禺惖目乖蔬f細(xì)(APC5),增強(qiáng)抗原的呈遞或誘導(dǎo)細(xì)胞因了的釋放。在注射抗原后，抗原可直接被APC5吸收，與B細(xì)胞表面抗體結(jié)合或發(fā)生降解，抗原的吸收途徑主要取決于抗原的特征，但也受佐劑影響。被APG吸收的抗原通過兩種途徑MHCI或MHCII而呈遞于CD8+或CD卄T細(xì)胞上。根據(jù)注射疫苗后分泌細(xì)胞因子方式的不同，可分為Th】應(yīng)答與Th?應(yīng)答。Th】應(yīng)答主要通過誘導(dǎo)分泌IFN-

3、y,IL-2和IL-12,而Th?應(yīng)答是通過誘導(dǎo)分泌IL-4、IL?5、IL?6和IL-12,不同的細(xì)胞因子分泌模式是相互拈抗的，促進(jìn)一種應(yīng)答形式常會(huì)抑制另一種應(yīng)答形式，產(chǎn)生IgG^抗體被認(rèn)為是Th］應(yīng)答，然而誘導(dǎo)產(chǎn)生IgGi常與Th2應(yīng)答有關(guān)。不同的佐劑雖然可誘導(dǎo)相似的抗體水平，但是細(xì)胞因子應(yīng)答的方式可能不同，Th】或Th?應(yīng)答方式對(duì)于疫苗的功效有顯著的影響。評(píng)價(jià)佐劑質(zhì)量的優(yōu)劣或能否適用于人用疫苗疫苗的主要因素為：①能使弱抗原產(chǎn)生滿意的免疫效果；②不得引起中等強(qiáng)度以上的全身反應(yīng)和嚴(yán)重的局部反應(yīng)，在局部貯留的硬結(jié)必須逐漸被吸收；③不得因其對(duì)佐劑本身

4、的超敏反應(yīng)，不應(yīng)與自然發(fā)生的血清抗體結(jié)合而形成有害的免疫復(fù)合物；④不得引起自身免疫性疾病；⑤既不能有致癌性，也不得有致畸型性；⑥佐劑的化學(xué)組成應(yīng)明確，物理和化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定；⑦在一定的保存期內(nèi)的疫苗佐劑，應(yīng)該穩(wěn)定有效。這些因素必須權(quán)衡考慮，但是副作用是其中最重要的一個(gè)因素，應(yīng)考慮是局部反應(yīng)還是全身反應(yīng)，以及副反應(yīng)的程度是否能被使用者接受；免疫促進(jìn)作用可能刺激體液免疫和細(xì)胞免疫，或者兩者均有，并且與不同疫苗的抗原成分和免疫途徑有關(guān)；經(jīng)濟(jì)方面應(yīng)考慮佐劑的來源，材料及制造工藝的價(jià)格。還應(yīng)考慮到使用佐劑后是否能減少疫苗的免疫劑量及次數(shù)，以及免疫力持續(xù)的時(shí)間長短

5、等。在疫苗中應(yīng)用免疫佐劑的潛在優(yōu)點(diǎn)包括：1.能優(yōu)化免疫應(yīng)答；2?使疫苗能粘膜接種；3.能促進(jìn)細(xì)胞介導(dǎo)免疫應(yīng)答；4.能增強(qiáng)較弱免疫原（高度純化的或重組的抗原）的免疫原性；5.可減少提供保護(hù)性免疫所需的抗原量或者接種次數(shù)；能提高疫苗在免疫應(yīng)答減弱者（新生兒，老人，免疫缺陷者）的疫苗接種效力。三、佐劑的類別根據(jù)發(fā)表的文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)的新佐劑大約有數(shù)百種。不同的佐劑有不同促進(jìn)免疫反應(yīng)的機(jī)理。將這些佐劑進(jìn)行理想的分類并不是很容易，可以按作用機(jī)理分類，如吸附抗原、顆粒佐劑、免疫調(diào)節(jié)因子等。但有的佐劑同時(shí)又不同的功能，因而也可按來源分類，如植物來源的、細(xì)菌來源的、人工合

6、成的、有機(jī)物和無機(jī)鹽等，但是有一些佐劑則是由不同來源的物質(zhì)配制而成的。下表是根據(jù)佐劑的來源作一個(gè)簡單的介紹。止在研制和試驗(yàn)的人用疫苗佐劑的類型佐劑類型名稱凝膠型AL(0H)3或ALPOq磷酸鈣微生物DNACPG基元B群流腦桿菌的外膜小體卡介苗細(xì)菌脂多糖單磷酸脂質(zhì)A（mLA）霍亂毒素（CT）大腸桿菌不耐熱腸毒素（LT）百H咳毒素（PT）油乳劑或乳化劑死氏不完全佐劑MF59SAF顆粒型免疫刺激復(fù)合物（ISCOM）脂質(zhì)體生物降解微球皂昔（QS-21）合成體非離子型嵌段共聚物胞壁酰駄類似物聚磷脂合成的多核廿酸細(xì)胞因了Y干擾素（ifn_y）白細(xì)胞介素2（IL

7、-2）,IL-12四、部分佐劑的研究現(xiàn)狀1、脂質(zhì)體脂質(zhì)體（Liposomes）是人工合成的雙分子的磷脂單層或多層微環(huán)體，由一個(gè)或多個(gè)同心的類似細(xì)胞單位膜的類脂雙分子層包裹著水相介質(zhì)所組成。脂質(zhì)體的各種結(jié)構(gòu)使其能夠攜帶親水的（包于脂質(zhì)體內(nèi)部水相），疏水的（插入類脂雙分子層）和兩性的物質(zhì)（吸附或聯(lián)結(jié)于脂質(zhì)體表而）O能將抗原傳遞給合適的免疫細(xì)胞，促進(jìn)抗原對(duì)抗原提呈細(xì)胞的定向作用。它在醫(yī)學(xué)、生物學(xué)領(lǐng)域除廣泛應(yīng)用于生物膜結(jié)構(gòu)研究和作為藥物載體外，還可作為免疫佐劑。已證明，小T5um的脂質(zhì)體微粒能被腸道集合淋巴結(jié)提取并傳遞給巨噬細(xì)胞。它的優(yōu)點(diǎn)：構(gòu)成脂質(zhì)體的物質(zhì)

8、均為生物體構(gòu)成成分，可以生物降解，無毒性，不會(huì)發(fā)生抗體免疫反應(yīng)。以HIV為例，在HIV中加入脂質(zhì)體后，病毒被脂質(zhì)體包容，獲