順鉑耐藥的分子機制-論文.pdf

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1、中國科學(xué)：化學(xué)2014年第44卷第4期：410—422《中國科學(xué)》雜志社SCIENTIASINlCAChimica1^n^，＼^f．scichina．comchem．scichina．comSCIENCECHINAPRESS麓鞠慶祝計亮年院士80華誕?？樸K耐藥的分子機制郗照勇，劉揚中中國科學(xué)院強磁場中心；中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)化學(xué)系，合肥230026通訊作者，E—mail：liuyz@ustc．edu．cn收稿日期：2013．10—10；接受日期：2013—11-11：網(wǎng)絡(luò)版發(fā)表日期：2014．02—20doi：10．1360／032013—305摘要順鉑被廣泛用于多種類型的實體

2、腫瘤的臨床治療．DNA是順鉑的主要靶點，順鉑結(jié)合會關(guān)鍵詞導(dǎo)致DNA損傷并誘發(fā)細胞凋亡．然而，順鉑化療常常受到內(nèi)在的和獲得性的耐藥性的限制．在過順鉑耐藥性去30多年里，大量的研究致力于對順鉑耐藥性的理解，并且提出了幾種導(dǎo)致順鉑耐藥性的分子機分子機制制．這些機制顯示順鉑的耐藥性具有多因素特征．本文系統(tǒng)描述和討論了順鉑的耐藥性機制，包括細胞內(nèi)藥物積累的減少，藥物去活作用的增強，DNA修復(fù)作用，DNA損傷反應(yīng)和凋亡通路的變化以及一些間接信號通路的調(diào)控影響．1引言聯(lián)為主，也有少部分交聯(lián)物為鏈間交聯(lián)[．Pt—DNA加合物的形成能夠抑制細胞的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制過程，從而白1978年被美國食品和藥物

3、管理局(FDA)批準誘導(dǎo)細胞凋亡【8】．由于順鉑與細胞內(nèi)組分作用的非特使用以來，順鉑被廣泛用于多種腫瘤的治療，包括頭異性以及鉑損傷DNA誘導(dǎo)凋亡的機制多樣性，癌細頸癌、卵巢癌、睪丸癌、膀胱癌、肺癌及結(jié)腸直腸癌胞對順鉑的耐藥性可以來自多種途徑，任何影響順等【1，21．病人在順鉑化療初期通?？梢垣@得良好的療鉑與DNA的結(jié)合以及干擾細胞凋亡的因素都可能導(dǎo)效，但是耐藥性往往嚴重限制了順鉑的進一步治療．致耐藥性的產(chǎn)生．一些病人對順鉑具有內(nèi)在的耐藥性，而更普遍的情況是，很多早期對順鉑敏感的腫瘤在治療過程中逐2胞內(nèi)藥物積累與失活漸產(chǎn)生耐藥性【3，．盡管腎毒性等毒副作用也一定程度影響順鉑的使

4、用I5]，高發(fā)性的耐藥性是限制順鉑臨2．1減少藥物積累是耐藥性產(chǎn)生的重要原因床治療的最重要因素．研究表明，只有一1％的細胞內(nèi)Jirwin能夠與核內(nèi)由于細胞內(nèi)的氯離子濃度較低，順鉑進入細胞DNA結(jié)合[9】．對很多具有獲得性順鉑耐藥性的腫瘤后，其氯配體會被水分子取代I6]．由此形成的帶正電細胞而言，最顯著的一個特征是順鉑細胞內(nèi)積累量的分子能夠與細胞內(nèi)的親核分子作用，包括DNA、的減少l1U’¨]．另一方面，細胞內(nèi)大量含巰基分子能夠RNA和蛋白質(zhì)等．通常認為DNA是順鉑的主要靶點與順鉑緊密結(jié)合，導(dǎo)致藥物失活【l2，(圖1)．在很長順鉑傾向于與嘌呤堿基的N7位點結(jié)合，形成不同類一段時

5、間內(nèi)，順鉑被認為是通過被動擴散的方式通型的加合物【．在與DNA結(jié)合時，與順鉑配位的一過細胞膜進入細胞的．目前更多的實驗證據(jù)表明，細個水分子首先會被取代形成單功能DNA加合物，超胞膜上的銅轉(zhuǎn)運蛋白Ctrl對順鉑的攝取具有重要作過90％的單功能加合物會轉(zhuǎn)化形成交聯(lián)加合物．交用『1引．在小鼠的胚胎成纖維細胞中敲除Ctrl基因會聯(lián)加合物絕大多數(shù)為鏈內(nèi)交聯(lián)，其中以1，2一d(GpG)交導(dǎo)致順鉑的細胞積累量大大降低，同時耐藥性增加郗照勇等：順鉑耐藥的分子機制順鉑耐藥性腫瘤模型中顯現(xiàn)，并且在臨床研究中得的耐藥性相關(guān)的I，J．但對生殖細胞腫瘤和卵巢癌到了進一步的證實【4引．目前GSH代謝體系

6、在順鉑而言，并沒有發(fā)現(xiàn)金屬硫蛋白的表達與順鉑耐藥性耐藥性中的作用已經(jīng)在細胞和腫瘤組織層次上得到有所關(guān)聯(lián)【561．另外，有研究報道細胞核內(nèi)金屬硫蛋H3H3了廣泛的研究．GSH除了能夠直接與順鉑共價結(jié)合之白的表達與卵巢癌較差的順鉑療效特異性相關(guān)，而NN外，這種作用還能夠被谷胱甘肽一s一轉(zhuǎn)移酶(GST)所催細胞質(zhì)內(nèi)的金屬硫蛋白的表達則與臨床療效的變化＼／P化I46．．在順鉑耐藥腫瘤細胞中，GST表達水平的提無關(guān)引．細胞核內(nèi)的金屬硫蛋白表達可能會導(dǎo)致一／＼OO高以及GSH濃度的增加表明，酶催化導(dǎo)致的順鉑失些實體腫瘤的順鉑耐藥，但仍然缺乏足夠的證據(jù)．總2司活對臨床表現(xiàn)的耐藥顯型有著重要

7、的作用『1．在使的來說，金屬硫蛋白的表達可能并不是腫瘤細胞+順用順鉑有效治療的頭頸癌病人中，82％的病人表現(xiàn)出鉑耐藥性產(chǎn)生的主要因素．此外，細胞內(nèi)含硫的分子GST的低水平表達；而具有高表達GST的患者的存可能對鉑化合物與DNA的作用產(chǎn)生直接的影響，而活率降低兩倍[481．7-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(1，一GT)能夠催化這一影響取決于鉑配合物的配位結(jié)構(gòu)【5．GSH的合成，7-GT的過量表達同樣被發(fā)現(xiàn)與細胞的順鉑耐藥相關(guān)【4．值得指出的是，GSH與順鉑結(jié)合形3DNA損傷修復(fù)成的復(fù)合物很容易被MRP1和MRP2泵出細胞