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《順鉑耐藥的分子機制及中藥干預的研究進展-論文.pdf》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關內容在行業(yè)資料-天天文庫。
1、第39卷第17期咔圈咔藥雜志VoS1．39，Issue172014年9月eptember，2014順鉑耐藥的分子機制及中藥干預的研究進展劉磊，卞卡(1．上海中醫(yī)藥大學穆拉德中藥現(xiàn)代化研究中心，上海201203；2．美國喬治華盛頓大學生物化學與分子生物學系，華盛頓20052)[摘要]順鉑是臨床上廣泛應用的一線抗癌藥物，但順鉑耐藥性的產(chǎn)生降低了順鉑的療效。順鉑是一種細胞周期非特異性藥物，其主要作用靶點是細胞內具有親核性的蛋白質、DNA和RNA。順鉑耐藥機制是多因素的，其中轉運蛋白的異常表達、細胞內解毒作用的增強、DNA修復能力的增加以及細胞凋亡受阻是順鉑耐藥的主要機制。中
2、藥在腫瘤治療中具有獨特的優(yōu)勢，中藥與順鉑聯(lián)用能夠提高療效。該文對順鉑耐藥的機制和近年來中藥與順鉑聯(lián)合應用的研究進展進行綜述。[關鍵詞]順鉑；耐藥；聯(lián)合用藥；中藥順鉑(cisplatin，DDP)是臨床治療腫瘤的廣譜抗癌藥，自引起酵母菌對順鉑的耐藥。More等。。運用銅(CTR1的主要1978年首次被FDA批準用于治療膀胱癌和睪丸癌以來，多配體)進行細胞前處理時，發(fā)現(xiàn)細胞不受順鉑影響。另研究用于肺癌、卵巢癌、頭頸癌等其他實體瘤的治療?。繼第一發(fā)現(xiàn)CTR2與CTR1具有相反的功能，能夠將順鉑泵出細胞代鉑類藥物順鉑之后，相繼研發(fā)出第二代卡鉑和第三代鉑類外而降低順鉑的細胞毒性
3、?。銅轉運P型三磷酸腺苷藥物奧沙利鉑，但順鉑在卵巢癌三期等臨床治療中仍是最主ATP7A和ATP7B也參與了順鉑的外排和耐藥J，它們都是要的藥物。由于順鉑在治療腫瘤的過程中會出現(xiàn)原發(fā)性是銅外排蛋白，與CTR1同屬銅轉運蛋白家族成員而參與細耐藥和獲得性耐藥，其中獲得性耐藥的迅速出現(xiàn)是順鉑化療胞內銅代謝平衡。臨床研究顯示ATPTB的表達水平對卵巢失敗的主要原因。癌和子宮內膜癌順鉑敏感性有預示作用[9-10]。迄今為止，順鉑進入細胞內的機制仍舊沒有完全明確，參與順鉑耐藥具有外排泵作用的蛋白主要還包括：多藥順鉑在血漿及細胞外結構穩(wěn)定，由于細胞內的氯離子濃度相耐藥相關蛋白2(mu
4、hidrugresistance—relatedprotein2，對于血漿以及細胞外液偏低，順鉑的氯離子解離后被水分子MRP2)、P一糖蛋白(P·glycoprotein，P—gP)、肺耐藥蛋白(1ungre—取代而具有親電子特性，易與細胞內親核物質如谷胱甘肽、sistanceprotein，LRP)。Yamasaki等””運用免疫組化技術和金屬硫蛋白、蛋氨酸、DNA等結合而形成加合物。順鉑耐PR—PCR法等評估了81例食管鱗狀細胞癌患者的MRP2表藥是一個多因素、多基因的復雜過程，有研究發(fā)現(xiàn)：中藥與順達水平，發(fā)現(xiàn)MRP2的mRNA表達水平最高時對順鉑耐藥性鉑聯(lián)用能夠
5、提高順鉑對腫瘤細胞的增殖毒性作用，誘導細胞最強，并且利用RNA技術抑制MPR2表達能夠增強順鉑敏凋亡從而提高腫瘤細胞對順鉑的敏感性。感性。在卵巢癌細胞中，下調LRP能夠逆轉順鉑耐藥，增加1順鉑耐藥機制細胞內和細胞核內的順鉑濃度，減少順鉑的外排。1．1順鉑的轉運和代謝改變順鉑的理化性質決定了Jl~,~fl細胞內的富含巰基的蛋白如谷胱甘肽(glutathione，進入細胞和發(fā)揮細胞毒性的方式。藥物代謝的改變能夠引GSH)和金屬硫蛋白(metallothionein，MT)等均能夠使順鉑失起原發(fā)耐藥和獲得性耐藥，與順鉑代謝有關的耐藥研究較活而介導耐藥。GSH能夠清除自由基，
6、維持細胞內氧化還原多，包括順鉑的攝取、流出和解毒過程。很長一段時間內，人環(huán)境的平衡從而保護細胞。GSH表達升高時，細胞內氧化壓們認為順鉑是通過被動擴散進入細胞內，然而研究發(fā)現(xiàn)參與力難以形成從而無法發(fā)揮順鉑的細胞毒性而介導耐藥。隨細胞銅代謝平衡過程的膜蛋白銅轉運蛋白1(coppertrans—著研究的深入，研究發(fā)現(xiàn)不同的腫瘤中GSH和GST的表達porter1，CTR1)參與順鉑的轉運過程。Ishida等研究發(fā)現(xiàn)與順鉑的相關性不同。順鉑與GSH在谷胱甘肽S轉移酶敲除酵母菌的CTR1基因后，順鉑在細胞內的積累減少，并且(GST)的催化作用下結合，復合物被MRP1和MRP2
7、泵出細胞外，由此解釋了MRP1和MRP2比其他ABC轉運超家族成[收稿日期]2014~1-09員參與耐藥得多13]。MT是低相對分子質量的富含巰基的[基金項目】_卜海市教委高校一氧化氮與炎癥醫(yī)學E研究計劃蛋白，能夠與順鉑結合而介導耐藥，MT的過表達與臨床上膀(04010)胱癌和泌尿癌的順鉑耐藥有關而與卵巢癌和睪丸癌無[通信作者]卞卡，教授，Tel：(021)51322534，E·mail：kabian3@gmail．eom關。因此，MT對于順鉑耐藥的重要性并不大。[作者簡介]劉磊，碩士研究生，E—mail：liuleishirley@163．corn
