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1、磺脲類藥物應(yīng)用專家共識(shí)【出處】國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè)2004年7月第24卷第4期【中文正文】??????目前已知，2型糖尿病是由于遺傳缺陷和后天多種環(huán)境因素共同導(dǎo)致的胰島素分泌缺陷和胰島素生物效應(yīng)降低，繼而引起以高血糖為主要特征的一組代謝性疾病。治療2型糖尿病的新藥也隨著對(duì)此病發(fā)病機(jī)制、病理生理認(rèn)識(shí)的深入而相繼出現(xiàn)。磺脲類藥物作為最早發(fā)現(xiàn)和最為廣泛使用的口服降糖藥物，考慮到中國(guó)患者明顯肥胖、胰島素抵抗為主者較少以及藥物的價(jià)格因素，這類藥物非常適合中國(guó)國(guó)情。近年來(lái)磺脲類藥物的新品種、新劑型不斷出現(xiàn)，例如每天一次的控釋片、緩釋片的出現(xiàn)，既降低了服用劑量，又方便了患者服用。以下主要就磺脲類降糖
2、藥的種類、作用特點(diǎn)、分子機(jī)制、降糖效果及安全性等方面作一綜述。1??磺脲類藥物的發(fā)展歷史??????歷史上曾兩次發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物的降糖潛能。1942年法國(guó)Montpellier大學(xué)內(nèi)科醫(yī)師Janbon觀察到傷寒癥患者在用一種磺胺抗菌藥治療時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖反應(yīng)，同校的藥理學(xué)家Loubatiere隨即進(jìn)行了基礎(chǔ)研究，發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物使狗的血糖水平下降，但切除胰腺后再給予磺胺類藥物，血糖卻沒(méi)有下降，提示此類藥物需要經(jīng)過(guò)胰島來(lái)發(fā)揮作用。1955年Franke和Fuchs在試驗(yàn)一新型改良磺胺(Carbutamide)時(shí)發(fā)現(xiàn)該磺胺藥能導(dǎo)致震顫、出汗等低血糖反應(yīng)。1955年至1966年間第一代磺脲類降糖
3、藥經(jīng)研制被用于臨床，它們包括甲磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲。1966年以格列本脲為代表的第二代磺脲類藥物先后被發(fā)現(xiàn)并廣泛使用至今，它們包括格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮、格列波脲、格列美脲。第一代磺脲類藥物與第二代磺脲類藥物比較，前者對(duì)磺脲類受體(SUR)的親和力低，脂溶性差，細(xì)胞膜的通透性差，需口服較大劑量(數(shù)百～數(shù)千毫克)才能達(dá)到相同的降糖效果；另一方面，第一代磺脲類藥物氯磺丙脲相對(duì)于第二代磺脲類藥物其所引起的低血糖反應(yīng)及其他不良反應(yīng)的發(fā)生率高，因而現(xiàn)在第一代磺脲類藥物臨床使用較少。目前國(guó)內(nèi)常用的磺脲類藥物中格列本脲、格列美脲、格列吡嗪控釋劑、格列齊特、格列齊特緩釋
4、片為中長(zhǎng)效制劑，降糖作用較強(qiáng)；格列喹酮、格列吡嗪普通劑型屬短效制劑，作用時(shí)間較短。大部分磺脲類藥物均經(jīng)肝臟代謝后從腎臟排泄，僅格列喹酮主要經(jīng)膽道排出，大約5％經(jīng)腎排泄，故適用于輕、中度腎功能不全的患者。各種磺脲類藥物的藥理作用特點(diǎn)見(jiàn)表1。2???磺脲類藥物的降糖機(jī)制2．1???胰腺內(nèi)作用機(jī)制現(xiàn)已清楚，促使β細(xì)胞KATP關(guān)閉是胰島素釋放的主要機(jī)制，磺脲類藥物以及葡萄糖(通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)、磷酸化、氧化代謝產(chǎn)生ATP)均可通過(guò)此機(jī)制刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素。近年來(lái)對(duì)磺脲類藥物刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素的分子機(jī)制認(rèn)識(shí)也不斷深入和完善，包括以下兩條途徑。2．1．1??依賴ATP敏感的鉀離子通道(KATP)
5、的途徑磺脲類藥物通過(guò)特異性結(jié)合于β細(xì)胞膜上的SUR，使鉀通道關(guān)閉，細(xì)胞內(nèi)的K外流受阻，因而胞內(nèi)K升高，細(xì)胞膜去極化，從而觸發(fā)L-型電壓依賴的Ca2+通道開(kāi)放，細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流增加使胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高，刺激胰島素分泌顆粒向胞外分泌。這一過(guò)程可能由Ca2+／鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)介導(dǎo)。2．1．2??不依賴KATP通道的途徑近十年來(lái)發(fā)現(xiàn)磺脲類藥物并不局限于與β細(xì)胞膜上的SUR結(jié)合。研究發(fā)現(xiàn)[3H]標(biāo)記的格列美脲和[3H]標(biāo)記的格列本脲還可與β細(xì)胞內(nèi)胰島素分泌顆粒膜上的一種名為65KD的蛋白結(jié)合。通過(guò)對(duì)β細(xì)胞的電壓鉗研究還證實(shí)，磺脲類藥物可不通過(guò)關(guān)閉KATP而直接加強(qiáng)Ca
6、2+依賴的胰島素分泌作用。這些均提示磺脲類藥物具有不依賴KATP通道的促胰島素分泌作用。Ren-strom等最近闡述了其作用的分子模式：分泌顆粒內(nèi)pH值降低是胰島素分泌顆粒釋放的必要條件，胰島素分泌顆粒膜上的v-型質(zhì)子泵(v-H+-ATPase)負(fù)責(zé)將H+泵人分泌顆粒內(nèi)使顆粒內(nèi)環(huán)境酸化，這一過(guò)程需要顆粒膜上的CIC-3氯離子通道同時(shí)將Cl-轉(zhuǎn)運(yùn)人顆粒內(nèi)以保持電中性?；请孱愃幬锱c胰島素分泌顆粒膜上的65KD受體蛋白(gSUR)結(jié)合后，引起與之偶聯(lián)的CIC-3氯離子通道活性增加，后者與分泌顆粒膜上的v-H-ATPase協(xié)同作用，分別將細(xì)胞漿中的Cl-和H+轉(zhuǎn)運(yùn)人分泌顆粒內(nèi)，使顆粒內(nèi)的微環(huán)境
7、極度酸化，從而引起胰島素以胞吐方式分泌。見(jiàn)圖1。2．2??胰外作用機(jī)制磺脲類藥物除對(duì)β細(xì)胞具有直接刺激作用外，近年采用葡萄糖鉗夾技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)磺脲類藥物還可使人體外周葡萄糖利用增加l0％～52％(平均29％)，但也有研究者認(rèn)為此作用可能繼發(fā)于葡萄糖毒性作用的改善。總體看來(lái)不同磺脲類藥物可能具有程度不同的內(nèi)在擬胰島素作用，但大多數(shù)磺脲類藥物需在較高血藥濃度時(shí)才具有此作用，可能并不具有實(shí)際臨床意義。大量研究報(bào)道格列美脲在離體培養(yǎng)的脂肪細(xì)胞和肌肉中具有
