磺脲類藥物的應(yīng)用專家共識.doc

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1、磺脲類藥物應(yīng)用專家共識【出處】國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊2004年7月第24卷第4期【中文正文】??????目前已知，2型糖尿病是由于遺傳缺陷和后天多種環(huán)境因素共同導(dǎo)致的胰島素分泌缺陷和胰島素生物效應(yīng)降低，繼而引起以高血糖為主要特征的一組代謝性疾病。治療2型糖尿病的新藥也隨著對此病發(fā)病機(jī)制、病理生理認(rèn)識的深入而相繼出現(xiàn)。磺脲類藥物作為最早發(fā)現(xiàn)和最為廣泛使用的口服降糖藥物，考慮到中國患者明顯肥胖、胰島素抵抗為主者較少以及藥物的價(jià)格因素，這類藥物非常適合中國國情。近年來磺脲類藥物的新品種、新劑型不斷出現(xiàn)，例如每天一次的控釋片、緩釋片的出現(xiàn)，既降低了服用劑量，又方便了患者服用。以下主要就磺脲類降糖

2、藥的種類、作用特點(diǎn)、分子機(jī)制、降糖效果及安全性等方面作一綜述。1??磺脲類藥物的發(fā)展歷史??????歷史上曾兩次發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物的降糖潛能。1942年法國Montpellier大學(xué)內(nèi)科醫(yī)師Janbon觀察到傷寒癥患者在用一種磺胺抗菌藥治療時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖反應(yīng)，同校的藥理學(xué)家Loubatiere隨即進(jìn)行了基礎(chǔ)研究，發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物使狗的血糖水平下降，但切除胰腺后再給予磺胺類藥物，血糖卻沒有下降，提示此類藥物需要經(jīng)過胰島來發(fā)揮作用。1955年Franke和Fuchs在試驗(yàn)一新型改良磺胺(Carbutamide)時(shí)發(fā)現(xiàn)該磺胺藥能導(dǎo)致震顫、出汗等低血糖反應(yīng)。1955年至1966年間第一代磺脲類降糖

3、藥經(jīng)研制被用于臨床，它們包括甲磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲。1966年以格列本脲為代表的第二代磺脲類藥物先后被發(fā)現(xiàn)并廣泛使用至今，它們包括格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮、格列波脲、格列美脲。第一代磺脲類藥物與第二代磺脲類藥物比較，前者對磺脲類受體(SUR)的親和力低，脂溶性差，細(xì)胞膜的通透性差，需口服較大劑量(數(shù)百～數(shù)千毫克)才能達(dá)到相同的降糖效果；另一方面，第一代磺脲類藥物氯磺丙脲相對于第二代磺脲類藥物其所引起的低血糖反應(yīng)及其他不良反應(yīng)的發(fā)生率高，因而現(xiàn)在第一代磺脲類藥物臨床使用較少。目前國內(nèi)常用的磺脲類藥物中格列本脲、格列美脲、格列吡嗪控釋劑、格列齊特、格列齊特緩釋

4、片為中長效制劑，降糖作用較強(qiáng)；格列喹酮、格列吡嗪普通劑型屬短效制劑，作用時(shí)間較短。大部分磺脲類藥物均經(jīng)肝臟代謝后從腎臟排泄，僅格列喹酮主要經(jīng)膽道排出，大約5％經(jīng)腎排泄，故適用于輕、中度腎功能不全的患者。各種磺脲類藥物的藥理作用特點(diǎn)見表1。2???磺脲類藥物的降糖機(jī)制2．1???胰腺內(nèi)作用機(jī)制現(xiàn)已清楚，促使β細(xì)胞KATP關(guān)閉是胰島素釋放的主要機(jī)制，磺脲類藥物以及葡萄糖(通過轉(zhuǎn)運(yùn)、磷酸化、氧化代謝產(chǎn)生ATP)均可通過此機(jī)制刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素。近年來對磺脲類藥物刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素的分子機(jī)制認(rèn)識也不斷深入和完善，包括以下兩條途徑。2．1．1??依賴ATP敏感的鉀離子通道(KATP)

5、的途徑磺脲類藥物通過特異性結(jié)合于β細(xì)胞膜上的SUR，使鉀通道關(guān)閉，細(xì)胞內(nèi)的K外流受阻，因而胞內(nèi)K升高，細(xì)胞膜去極化，從而觸發(fā)L-型電壓依賴的Ca2+通道開放，細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流增加使胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高，刺激胰島素分泌顆粒向胞外分泌。這一過程可能由Ca2+／鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)介導(dǎo)。2．1．2??不依賴KATP通道的途徑近十年來發(fā)現(xiàn)磺脲類藥物并不局限于與β細(xì)胞膜上的SUR結(jié)合。研究發(fā)現(xiàn)[3H]標(biāo)記的格列美脲和[3H]標(biāo)記的格列本脲還可與β細(xì)胞內(nèi)胰島素分泌顆粒膜上的一種名為65KD的蛋白結(jié)合。通過對β細(xì)胞的電壓鉗研究還證實(shí)，磺脲類藥物可不通過關(guān)閉KATP而直接加強(qiáng)Ca

6、2+依賴的胰島素分泌作用。這些均提示磺脲類藥物具有不依賴KATP通道的促胰島素分泌作用。Ren-strom等最近闡述了其作用的分子模式：分泌顆粒內(nèi)pH值降低是胰島素分泌顆粒釋放的必要條件，胰島素分泌顆粒膜上的v-型質(zhì)子泵(v-H+-ATPase)負(fù)責(zé)將H+泵人分泌顆粒內(nèi)使顆粒內(nèi)環(huán)境酸化，這一過程需要顆粒膜上的CIC-3氯離子通道同時(shí)將Cl-轉(zhuǎn)運(yùn)人顆粒內(nèi)以保持電中性。磺脲類藥物與胰島素分泌顆粒膜上的65KD受體蛋白(gSUR)結(jié)合后，引起與之偶聯(lián)的CIC-3氯離子通道活性增加，后者與分泌顆粒膜上的v-H-ATPase協(xié)同作用，分別將細(xì)胞漿中的Cl-和H+轉(zhuǎn)運(yùn)人分泌顆粒內(nèi)，使顆粒內(nèi)的微環(huán)境

7、極度酸化，從而引起胰島素以胞吐方式分泌。見圖1。2．2??胰外作用機(jī)制磺脲類藥物除對β細(xì)胞具有直接刺激作用外，近年采用葡萄糖鉗夾技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)磺脲類藥物還可使人體外周葡萄糖利用增加l0％～52％(平均29％)，但也有研究者認(rèn)為此作用可能繼發(fā)于葡萄糖毒性作用的改善?？傮w看來不同磺脲類藥物可能具有程度不同的內(nèi)在擬胰島素作用，但大多數(shù)磺脲類藥物需在較高血藥濃度時(shí)才具有此作用，可能并不具有實(shí)際臨床意義。大量研究報(bào)道格列美脲在離體培養(yǎng)的脂肪細(xì)胞和肌肉中具有