鉑類藥物臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)管理專家共識

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1、鉑類藥物臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)管理專家共識（廣東省藥學(xué)會2018年5月23日發(fā)布）鉑類藥物開發(fā)于20世紀(jì)60年代，屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，主要通過進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后與DNA形成Pt-DNA加合物，從而介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死或凋亡，進(jìn)而產(chǎn)生抗癌效果。鉑類藥物因其獨(dú)特的抗癌機(jī)制和廣泛的抗癌譜，成為目前臨床上使用最廣的化療藥物之一，作為基本藥物被廣泛用于肺癌、膀胱癌、卵巢癌、宮頸癌、食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌和頭頸部腫瘤等常見惡性腫瘤的治療。為了促進(jìn)藥師進(jìn)入臨床團(tuán)隊(duì)，規(guī)范鉑類藥物在臨床上的使用，廣東省藥學(xué)會組織省內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)專家通過分析臨床常用鉑類藥物的藥學(xué)

2、特點(diǎn)，制定了該類藥物臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)管理專家共識。一、鉑類藥物簡介1、作用機(jī)制鉑類抗癌藥物屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，進(jìn)入機(jī)體內(nèi)作用于細(xì)胞DNA，包括4個過程：①跨膜運(yùn)轉(zhuǎn)進(jìn)入細(xì)胞；②在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生離解反應(yīng)生成水合配離子；③向靶DNA遷移；④與DNA配位形成Pt-DNA加合物，使DNA的合成受阻。以順鉑為例，當(dāng)其進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，由于胞漿中氯離子濃度低，順鉑首先發(fā)生水解，兩個氯離子被氫氧根離子取代，此后氫氧根離子又被細(xì)胞內(nèi)DNA分子鏈中腺嘌呤、鳥嘌呤上的含氮堿基取代，形成鉑化DNA，且由于順鉑分子中兩個氯離子相處鄰位，故可與DNA鏈中相鄰的

3、堿基結(jié)合，結(jié)合后DNA的結(jié)構(gòu)和構(gòu)象改變不明顯。另有數(shù)據(jù)表明，DNA鏈中許多相鄰的堿基間兩個氮原子距離為340pm，而順鉑中兩個氯原子間距離為330pm，兩者恰好匹配，形成的鉑化DNA壽命較長，且不易被細(xì)胞蛋白如高移動性蛋白識別并修復(fù)。這類順鉑誘導(dǎo)性DNA加合物可表現(xiàn)為DNA鏈內(nèi)交聯(lián)、DNA鏈間交聯(lián)和DNA-蛋白交聯(lián)，其中形成數(shù)量最多者是相鄰嘌呤和堿基之間的1,2-d(GPG)和d(APG)。DNA鏈間也可形成cis-[pt(NH3)2-d(GPG)]交聯(lián)。這些交聯(lián)可破壞腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制，抑制細(xì)胞分裂，最終殺滅腫瘤細(xì)胞。2、鉑類藥物

4、的發(fā)展歷程自1978年第一代鉑類抗腫瘤藥物順鉑在美國上市至今，鉑類新藥研究開發(fā)經(jīng)歷了近40年的發(fā)展歷程。與順鉑相比，第二代鉑類藥物（卡鉑、奈達(dá)鉑）以“等效、低毒”為特點(diǎn)，在臨床上得以廣泛使用。為進(jìn)一步解決高度交叉耐藥的問題，科學(xué)家們又遵循“高效、低毒、不交叉耐藥”的宗旨，研發(fā)出了第三代鉑類藥物奧沙利鉑和洛鉑。鉑類藥物的發(fā)展歷程介紹如下。1844年，化學(xué)家Peyrone成功合成了cis-PtCl2(NH3)2，1965年美國生物物理學(xué)教授Rosenberg等發(fā)現(xiàn)化合物(NH4)2PtCl6能夠抑制細(xì)菌分裂，隨后報告了順鉑具有潛在的抗癌活

5、性，1978年12月，美國FDA批準(zhǔn)順鉑用于治療睪丸癌，隨后美國國家癌癥研究院（NCI）與百時美施貴寶（Bristol-MyersSquibb）公司合作拓展了順鉑的應(yīng)用范圍，順鉑作為肺癌、卵巢癌、頭頸部腫瘤、胃癌等多種腫瘤的一線治療藥物在臨床上廣泛應(yīng)用，目前仍然是生殖細(xì)胞腫瘤及非小細(xì)胞肺癌輔助治療、晚期膀胱癌和晚期頭頸部癌癥一線治療、與放療聯(lián)合治療局部晚期宮頸癌的首選藥物，《婦科惡性腫瘤腹腔熱灌注化療臨床應(yīng)用專家共識》、《結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移診治中國專家意見》、《結(jié)直腸癌術(shù)中化療專家意見》等國內(nèi)共識均提及順鉑腹腔給藥的應(yīng)用方法。順鉑的腎毒

6、性、血液毒性、神經(jīng)毒性均較強(qiáng)?？ㄣK最早于1986年在美國上市，可聯(lián)合長春瑞濱、吉西他濱或紫杉醇等用于肺癌的治療，可作為卵巢癌和胚胎細(xì)胞癌等的首選治療藥物（常與紫杉類藥物聯(lián)合使用），還可用于食管癌的化放療?！秼D科惡性腫瘤腹腔熱灌注化療臨床應(yīng)用專家共識》、《結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移診治中國專家意見》、《結(jié)直腸癌術(shù)中化療專家意見等國內(nèi)共識》均提及卡鉑腹腔給藥的應(yīng)用方法?？ㄣK的特點(diǎn)是化學(xué)穩(wěn)定性好，溶解度比順鉑高16倍，除造血系統(tǒng)毒性外，其他毒副作用低于順鉑，但與順鉑具有交叉耐藥性。奈達(dá)鉑于1995年6月在日本首次獲準(zhǔn)上市。奈達(dá)鉑對頭頸部腫瘤、食道癌的

7、有效率均優(yōu)于順鉑，其劑量限制性毒性為骨髓抑制所致血小板減少，腎毒性和胃腸道副反應(yīng)較順鉑有所降低，對順鉑耐14藥者使用奈達(dá)鉑仍有效?！秼D科惡性腫瘤腹腔熱灌注化療臨床應(yīng)用專家共識》提及奈達(dá)鉑腹腔給藥的應(yīng)用方法。奧沙利鉑于1996年10月在法國率先上市，2002年8月獲得美國FDA批準(zhǔn)。奧沙利鉑是第一個對結(jié)腸癌有顯著療效的鉑類藥物，臨床上常與5-氟尿嘧啶或卡培他濱、甲酰四氫葉酸鈣聯(lián)合使用。此外奧沙利鉑對非小細(xì)胞肺癌、胃癌、胰腺癌、膽管細(xì)胞癌、卵巢癌、惡性淋巴瘤、食管癌和頭頸部腫瘤等也有較好的療效。《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》（2017年版）指出，

8、含奧沙利鉑的FOLFOX4方案在整體反應(yīng)率、疾病控制率、無進(jìn)展生存期、總生存期方面，均優(yōu)于傳統(tǒng)化療藥物阿霉素，且耐受性和安全性較好，因此奧沙利鉑在我國被批準(zhǔn)用于治療不適合手術(shù)切除或局部治療的局部晚期和轉(zhuǎn)移性肝癌?！秼D科惡