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1、磺脲類藥物應用的專家共識北京中日友好醫(yī)院楊文英執(zhí)筆編者按磺脲類降糖藥自50年代問世以來，臨床應用已經歷了近半個世紀。在多年的發(fā)展歷程中，該類藥物的臨床應用經驗和試驗研究都得到了不斷豐富。近年來，雖然又有許多新的藥物涌現，但根據2003年ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ對美國2型糖尿病口服用藥情況統(tǒng)計，磺脲類仍占50％以上。因此，磺脲類仍是2型糖尿病治療中一類十分重要的藥物。隨著2型糖尿病發(fā)病機制研究的深入，臨床上對其治療中的某些問題產生了爭議，特別是對磺脲類藥物的有效性、安全性、適應證以及禁忌證等方面存
2、在不同看法。為了指導臨床科學合理用藥，2004年3月27日，來自全國糖尿病領域的19位專家匯聚上海，共同對磺脲類藥物在2型糖尿病治療中的地位進行了廣泛研討，并達成了磺脲類藥物臨床應用的專家共識。會議由著名糖尿病專家陳家倫教授主持，楊文英教授對磺脲類藥物應用以及專家意見進行了總結。這一從磺脲類藥物作用機制到有效性、安全性等方面進行全面闡述和評價的共識報告，將幫助臨床醫(yī)生正確認識磺脲類藥物在2型糖尿病治療中的作用，并指導臨床科學合理用藥。就目前所知，2型糖尿病是由于遺傳缺陷和后天多種環(huán)境因素導致的胰
3、島素分泌缺陷和胰島素生物效應降低，繼而引起以高血糖為主要特征的一組代謝性疾病。治療糖尿病的口服降糖藥物也隨著對糖尿病病理生理機制認識的深入而不斷推陳出新?；请孱愃幬镒鳛樽钤绫话l(fā)現和被廣泛應用的降糖藥物，由于其經濟性以及中國人存在重胰島素抵抗者相對較少，所以該類藥物更符合中國國情?；请孱愃幬锊粩喔?，新的劑型也不斷出現，比如每天一次的控釋片、緩釋片的出現，既減小了服用劑量，又方便了患者服用。本文主要就磺脲類降糖藥的種類、作用特點、分子機制、降糖效果、安全性等方面做一綜述?；请孱愃幬锏陌l(fā)展歷史歷史上
4、磺胺類抗菌藥的降糖潛能曾兩次被發(fā)現：1942年法國人Ｊａｍｂｏｎ發(fā)現傷寒患者在接受磺胺類藥物治療時發(fā)生嚴重的低血糖反應，在藥理學家的幫助下，Ｊａｍｂｏｎ隨即進行了基礎研究：磺胺類藥物使狗的血糖水平下降，但切除胰腺，再給予磺胺類藥物后，血糖卻沒有下降。因此，他們意識到此類藥物需要經過胰島功能來發(fā)揮作用。但由于第二次世界大戰(zhàn)的原因及當時較低的糖尿病發(fā)病率，其在2型糖尿病治療上的意義被忽略。1955年，Ｆａｎｋｅ和Ｆｕｃｈｓ在試驗一新型改良磺胺（Ｃａｒｂｕｔａｍｉｄｅ）時，發(fā)現該類藥能導致震顫、出汗等
5、低血糖反應。在此后的11年間，第一代磺脲類降糖藥經研制被用于臨床，包括甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲。1966年以后，以格列本脲為代表的第二代磺脲類藥物先后被發(fā)現并廣泛應用至今，包括格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮、格列波脲、格列美脲。第一代磺脲類藥物與第二代磺脲類藥物相比，前者對磺脲類藥物受體（ｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａｒｅｃｅｐｔｏｒＳＵＲ）親合力低，脂溶性差，對細胞膜穿透性差，需口服較大劑量（數百至數千毫克）才能達到與之相同的降糖效果；另一方面，第一代比第二代磺脲類藥物所引
6、起的低血糖反應及其他不良反應發(fā)生率高，因此第一代磺脲類藥物在臨床上應用越來越少。目前在國內常用的磺脲類藥物中，格列本脲、格列美脲、格列吡嗪控釋劑、格列齊特及格列齊特緩釋片為中長效制劑，降糖作用較強，格列喹酮和格列吡嗪普通劑型屬短效制劑，作用時間較短。大部分磺脲類藥物均經肝臟代謝后從腎臟排泄，僅格列喹酮主要經膽道排出，大約只有5％經腎臟排泄，故適用于輕、中度腎功能不全的患者。各種磺脲藥物的藥理作用特點見表。表國內常用磺脲類藥物的藥理特點藥名每日劑量(ｍｇ)服藥次數(次/日)達峰時間(小時)半衰期(
7、小時)作用時間(小時)代謝/排泄氯磺丙脲100～50012～73660腎甲磺丁脲500～30002～33～43～286～12肝格列本脲1.25～151～32～61016～24肝/腎格列吡嗪2.5～301～31～3712～24肝/腎格列吡嗪控釋片5～2016～12724肝/腎格列喹酮15～1801～3 1～28肝/膽格列齊特40～3201～2510～1210～24肝/腎格列美脲1～812～35～916～24肝/腎?磺脲類藥物的降糖機制????1.胰腺內作用機制????現已清楚，促使β細胞ＡＴＰ敏感
8、的鉀離子（ＫＡＴＰ）通道關閉是胰島素釋放的主要機制，磺脲類藥物以及葡萄糖（通過轉運、磷酸化、氧化代謝產生ＡＴＰ）均可通過此機制刺激胰腺β細胞釋放胰島素。近年來對磺脲藥物刺激胰島β細胞分泌胰島素的分子機制認識也在不斷深入和完善，包括以下兩條途徑：????①依賴ＫＡＴＰ通道的途徑：????磺脲類藥物通過與β細胞膜上的磺脲類藥物受體特異性結合，使ＫＡＴＰ通道關閉，細胞內的Ｋ＋外流受阻，因而細胞內Ｋ＋濃度升高細胞膜去極化觸發(fā)Ｌ－型電壓依賴的Ｃａ2＋通道開放細胞外Ｃａ2＋內流增加使胞漿內Ｃａ2＋濃度
