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1、第47卷第4期2017年8月精細(xì)化工中間體FINECHEMlCALINTERMEDIATESV01．47No．4Aug2017阿維巴坦的合成研究進(jìn)展葉海偉1。周麗萍1，沈敏杰1。楊偉強(qiáng)z(1．臺(tái)州職業(yè)技術(shù)學(xué)院化學(xué)制藥研究所，浙江臺(tái)州318000；2．浙江海翔藥業(yè)股份有限公司，浙江臺(tái)州318000)摘要：阿維巴坦為新型屆一內(nèi)酰胺酶抑制劑，可恢復(fù)或增強(qiáng)抗生素的抗菌活性，臨床應(yīng)用前景良好，按阿維巴坦合成的起始原料分類，對(duì)其合成研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。關(guān)鍵詞：阿維巴坦：合成：研究進(jìn)展中圖分類號(hào)：TQ463+．5文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B文章編號(hào)：1009—9212(2017)04—0009—06Do
2、I：10．19342／j．cnki．issn．1009—9212．2017．04．002ProgressesinSynthesisofAvibactamYEHal—wei。，ZHOULi-pin∥,SHENMin-jie。，YANGWei-qian92(1．ChemicalPharmaceuticalResearchInstitute，TaizhouVocational&TechnicalCollege，Taizhou318000，China；2．ZhejiangHisoarPharmaceuticalCo．，Ltd．，Taizhou318000，China)Abstract
3、：AvibactamiSanovel口一lactamaseinhibitor,whichcanrecoverorincreaseantibioticactivity，SOitcanbeexpectedtohaveagoodprospectforclinicalapplication．Progressesinthesynthesisofavibactamwerereviewedintermsofthestartingmaterialsemployed．Keywords：avibactarn；synthesis；progress1前言傳統(tǒng)抗生素的濫用易導(dǎo)致皮膚過敏、臟器損傷及細(xì)菌
4、耐藥等副作用，因而，新型抗生素的研發(fā)及使用成為一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問題。近年來，在激勵(lì)政策的支持下，口一內(nèi)酰胺酶抑制劑如阿維巴坦、Relebactam的復(fù)方品種呈增長(zhǎng)趨勢(shì)[1]。阿維巴坦(Avibactam，1)，是一個(gè)可以與酶可逆性共價(jià)結(jié)合的新型口一內(nèi)酰胺酶抑制劑[2訓(xùn)。2015年2月，由阿特維斯(Actavis)與阿斯利康(AZN)聯(lián)合研發(fā)的阿維巴坦與頭孢他啶組成的復(fù)方藥物Avycaz獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療成人復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染(cIAI)及復(fù)雜性尿路感染(cUTI)等系列疾病[，．5]。阿維巴坦與頭孢洛林、氨曲南等其他復(fù)方產(chǎn)品分別處于臨床Ⅱ和I期中。0H：N兒廠
5、、叩叫礦一N＼oso，fAvibactam．1∞妨囝V＼v糾(廣N＼oBn阿維巴坦的作用機(jī)制與經(jīng)典的口一內(nèi)酰胺酶抑制劑有著本質(zhì)的區(qū)別：口一內(nèi)酰胺酶絲氨酸親核進(jìn)攻阿維巴坦的酰胺鍵。開環(huán)后形成共價(jià)結(jié)合物，得復(fù)合體，且不發(fā)生水解，為酶抑制形式，內(nèi)酰胺環(huán)再經(jīng)環(huán)合又得阿維巴坦。親核進(jìn)攻使內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)的速率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于環(huán)合的速率，致使口一內(nèi)酰胺酶基本處于抑制狀態(tài)．但可通過逆向環(huán)合重新恢復(fù)抑酶活性㈣]。阿維巴坦的抑菌機(jī)制如下?；痦?xiàng)目：臺(tái)洲市科技計(jì)劃項(xiàng)目(1629y54)，浙江省教育廳科研項(xiàng)目(Y201636395)。作者簡(jiǎn)介：葉海偉(1983一)，男，臺(tái)州黃巖人，講師，博士，主要從事藥物及中
6、間體的合成及工藝開發(fā)(E-mail：43838856@qq．com]。收稿日期：2017-07-2710精細(xì)化工中間體第47卷。州凡／、一￥√∥一N＼一dOSO，2阿維巴坦的合成研究從化學(xué)結(jié)構(gòu)上看。阿維巴坦為二氮雜二環(huán)辛烷類化合物。具有2個(gè)手性中心。由于自然界中存在大量的手性源化合物，具有很高的光學(xué)純度，若用作起始原料，則可較好地解決手性光學(xué)純度問題或者能誘導(dǎo)形成新的手性中心。根據(jù)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)的報(bào)道．按照起始原料大致可分為以￡一焦谷氨酸衍生物、手性的哌啶環(huán)衍生物及烯烴衍生物等。筆者結(jié)合對(duì)阿維巴坦關(guān)鍵中間體2的分析進(jìn)行阿維巴坦合成的綜述。2．1以￡一焦谷氨酸衍生物為原料2012年
7、，Abe等[10]報(bào)道了以(5)一1一(芐氧羰基)一5一氧代吡咯烷一2一羧酸(3)為起始原料，經(jīng)親電加成、親核取代、環(huán)化、還原、脫Cbz、?；Ｗo(hù)、親核取代、脫保護(hù)、分子內(nèi)脲化、水解成鹽、酸化、酯化、氨解、脫芐基、磺酸酯化、成鹽、陽(yáng)離子交換等15步反應(yīng)得到阿維巴坦的鈉鹽1，總收率為9．8％。該反應(yīng)步驟多，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，涉及多個(gè)活性位點(diǎn)的保護(hù)與去保護(hù)．每步中間體均需柱色譜分離純化，操作繁瑣，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。去年，雷時(shí)海等?1對(duì)此條路線進(jìn)行了優(yōu)化，步驟縮至13步．通過對(duì)中間體4。8及14重結(jié)晶純化，減少了
