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1、表觀遺傳學(xué)和人類表觀基因組計(jì)劃摘要：二十世紀(jì)人類三大工程之一人類基因組計(jì)劃的完成標(biāo)志著后基因組學(xué)的到來，如果說基因組學(xué)時代的任務(wù)主要是進(jìn)行各種基因圖譜的構(gòu)建,并最終獲得完整的序列信息,那么后基因組時代則是去分析這些序列的功能。其中，對于人類表觀基因功能的研究已經(jīng)成為生物學(xué)研究中的一個熱點(diǎn)。在眾多的后基因組時代的研究中,表觀遺傳學(xué)研究是一個值得關(guān)注的領(lǐng)域,而表觀基因組學(xué)也是人類基因組計(jì)劃之后,科學(xué)家們經(jīng)常談?wù)摰降膸讉€“組學(xué)”之一。本文簡要介紹表觀遺傳學(xué)、表觀遺傳基因組學(xué)的概念，闡述了DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑和非編碼微小RNA等表觀遺傳學(xué)調(diào)控基因表達(dá)的機(jī)制，并介紹了人類表觀基因組計(jì)
2、劃研究的目標(biāo)、意義與現(xiàn)狀。關(guān)鍵詞：表觀遺傳學(xué)表觀基因組學(xué)人類表觀基因組計(jì)劃DNA甲基化前言：表觀遺傳學(xué)被稱為基因、疾病和環(huán)境之間“迷失的橋梁”。人類基因組測序計(jì)劃完成后，科學(xué)家們利用已知的人類基因組序列開始了新一輪的生物學(xué)研究熱潮，其中的研究熱點(diǎn)之一就是揭示調(diào)節(jié)基因表達(dá)的根本原因。同時，隨著對實(shí)驗(yàn)動物特別是克隆動物生物學(xué)性狀的了解以及人們對眾多疾病的深入研究，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，除了基因組DNA外，還有基因組之外的大量遺傳學(xué)信息調(diào)控著基因的表達(dá)，一個新的學(xué)科——表觀遺傳學(xué)（epigenetics）應(yīng)運(yùn)而生。表觀遺傳學(xué)的研究已成為基因組測序后的人類基因組重大研究方向之一。這一飛速發(fā)展的科學(xué)領(lǐng)域從分子
3、水平揭示了復(fù)雜的生物學(xué)現(xiàn)象，為解開人類和其他生物的生命奧秘、造福人類健康帶來了新希望。1、表觀遺傳學(xué)的概念表觀遺傳學(xué)最早是在1939年由Waddington在《現(xiàn)代遺傳學(xué)導(dǎo)論》一書中提出,當(dāng)時認(rèn)為表觀遺傳學(xué)是研究基因型產(chǎn)生表型的過程。［1］表觀遺傳學(xué)是與遺傳學(xué)(genetic)相對應(yīng)的概念。遺傳學(xué)是指基于基因序列改變所致基因表達(dá)水平變化，如基因突變、基因雜合丟失和微衛(wèi)星不穩(wěn)定等；而表觀遺傳學(xué)則是指基于非基因序列改變所致基因表達(dá)水平變化，如DNA甲基化和染色質(zhì)構(gòu)象變化等，它提供了何時、何地、以何種方式去應(yīng)用遺傳信息的指令。［2］2、表觀遺傳學(xué)調(diào)控的分子機(jī)制基因表達(dá)正確與否,既受控于DNA序列
4、,又受制于表觀遺傳學(xué)信息。表觀遺傳學(xué)主要通過DNA的甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑和非編碼RNA調(diào)控等方式控制基因表達(dá)。2.1DNA甲基化（DNAmethylation）?? 甲基化是指在甲基化酶的作用下，將一個甲基添加在DNA分子的堿基上。DNA甲基化修飾決定基因表達(dá)的模式，即決定從親代到子代可遺傳的基因表達(dá)狀態(tài)。DNA甲基化修飾主要發(fā)生在胞嘧啶上。例如，當(dāng)一個基因的啟動子序列中的胞嘧啶被甲基化以后，盡管基因序列沒有發(fā)生改變，但基因不能啟動轉(zhuǎn)錄，也就不能發(fā)揮功能，導(dǎo)致生物表型的改變。?? 人類基因組中的所有胞嘧啶約有3%～4%處于甲基化狀態(tài)，且甲基化的胞嘧啶并非隨機(jī)分布，而是小區(qū)段的
5、未甲基化區(qū)域和大區(qū)段的甲基化區(qū)域交替出現(xiàn)。未甲基化的胞嘧啶主要分布于胞嘧啶鳥嘌呤堿基對富集區(qū)（CG富集區(qū)）內(nèi)，這些CG富集區(qū)就是所謂的CpG島。雖然CG二核苷酸是甲基化酶的最佳底物，但正常細(xì)胞的CpG島卻保持著低甲基化狀態(tài)。CpG島通常處于眾多基因的5′區(qū)域，這些區(qū)域通常包含著基因的啟動子、非轉(zhuǎn)錄區(qū)和第一個外顯子，其低甲基化狀態(tài)對基因的正確表達(dá)起著至關(guān)重要的作用。?? DNA甲基化需經(jīng)歷一個重塑過程，即在哺乳動物胚胎發(fā)生早期，DNA甲基化水平急劇下降而后再重新恢復(fù)甲基化。甲基化的產(chǎn)生目前有三種解釋：DNA序列中可以與特定生物分子結(jié)合或者與其發(fā)生相互作用的某些片段——DNA結(jié)構(gòu)域的可接近性
6、不同，產(chǎn)生不同的甲基化模式；DNA自身的序列結(jié)構(gòu)決定甲基化模式；其他因素如由RNA來決定甲基化模式。不管甲基化的模式如何產(chǎn)生，至少可以明確由于首先發(fā)生了基因沉默（基因不被表達(dá)），隨后DNA才發(fā)生甲基化修飾，即甲基化是基因沉默的結(jié)果，X染色體失活和逆轉(zhuǎn)錄基因的研究都證明了這點(diǎn)，所以甲基化是維持特定基因沉默經(jīng)濟(jì)而有效的表觀遺傳方式。?? 在有絲分裂中甲基化模式傳遞的過程是：新合成的DNA鏈上的核苷酸均處于未被甲基化狀態(tài)，而后由DNA甲基化酶依據(jù)原來DNA鏈的甲基化情況對新合成的鏈進(jìn)行甲基化。但這種甲基化的傳遞只有95%的保真性，即細(xì)胞每分裂一次CpG島僅有95%的可能維持原來的甲基化狀態(tài)，甲
7、基化狀態(tài)的不穩(wěn)定性可能導(dǎo)致基因表達(dá)的差異和性狀的差異，這對于等位基因特異性差異表達(dá)的研究具有積極意義。［3］DNA甲基化不僅可影響細(xì)胞的基因表達(dá)，而且這種影響可隨著細(xì)胞分裂而遺傳持續(xù)下去．DNA甲基化是一類高于基因組序列水平的基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制，將基因型和表型聯(lián)系起來．DNA甲基化作為基因組修飾和表達(dá)調(diào)控的后遺傳方式，細(xì)胞在病理過程中隨DNA甲基化多樣性改變，基因組總體甲基化水平降低，同時也存在某些特異基因的高甲基化。2.
