表觀遺傳學(xué)進(jìn)展

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1、.word可編輯.表觀遺傳學(xué)及其進(jìn)展摘　要　本文概述了表觀遺傳學(xué)作為分子生物學(xué)的一個(gè)分支學(xué)科的基本內(nèi)容，并著重討論DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑、非編碼RNA調(diào)控在生物體分化發(fā)育期間引起基因表型效果與表達(dá)機(jī)制及影響因素。關(guān)鍵詞表觀遺傳、DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑、非編碼RNA調(diào)控基因組計(jì)劃已經(jīng)揭示出人類的全套基因組序列，但基因的DNA序列只是一個(gè)模板，高等生物的每個(gè)細(xì)胞都具有全套基因，即全能性(totipotency)。但構(gòu)成生物體各組織的細(xì)胞類型卻千差萬(wàn)別，這全能性的基因如何表達(dá)出如此多樣性的細(xì)胞、組織？1939年Waddington[1]最先提出表觀基因型(epigen

2、otype)這個(gè)概念，指出了遺傳和表觀遺傳的相對(duì)性，首次以有機(jī)體整體的觀念解釋整個(gè)生命過(guò)程中遺傳物質(zhì)的表達(dá)方式。而后Holliday[2].專業(yè).專注..word可編輯.認(rèn)為成熟的有機(jī)體有全套的來(lái)自母源和父源的基因型，同時(shí)也有了全套的表觀基因型，能決定基因的表達(dá)，并且是穩(wěn)定的可遺傳的。一.表觀遺傳學(xué)的定義及特點(diǎn)表觀遺傳學(xué)是研究不涉及DNA序列改變的基因表達(dá)和調(diào)控的可遺傳變化的機(jī)制[3]，這種改變是細(xì)胞內(nèi)除了遺傳信息以外的其他可遺傳物質(zhì)發(fā)生的改變，即基因型未發(fā)生變化而表型卻發(fā)生了改變，且這種改變?cè)诎l(fā)育和細(xì)胞增殖過(guò)程中能穩(wěn)定傳遞[4,5]?；蛘哒f(shuō)是研究從基因型演繹為表型的過(guò)程和機(jī)制的一門新興的

3、遺傳學(xué)分支。表觀遺傳的異常會(huì)引起表型的改變、機(jī)體結(jié)構(gòu)和功能的異常，甚至導(dǎo)致很多疾病。其主要特點(diǎn)是：①可遺傳性，即這類改變通過(guò)有絲分裂或減數(shù)分裂能在細(xì)胞或個(gè)體世代間遺傳；②可逆的基因表達(dá)調(diào)節(jié)，也描述為基因活性或功能的改變；③沒(méi)有DNA序列的改變或不能用DNA序列變化來(lái)解釋。二.表觀遺傳學(xué)的機(jī)制1.DNA甲基化DNA甲基化是表觀遺傳學(xué)的重要研究?jī)?nèi)容之一。DNA甲基化現(xiàn)象廣泛存在于細(xì)菌、植物和哺乳動(dòng)物中,是DNA的一種天然的修飾方式。在哺乳動(dòng)物中,由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DN-MTl)催化，通常發(fā)生在雙核苷酸CpG中的胞嘧啶，構(gòu)成甲基化的CpG。在整個(gè)基因組中，CpG島通常位于基因的啟動(dòng)子區(qū)域(pr

4、omoterregion)，在正常情況下，CpG島是以非甲基化形式存在于基因的啟動(dòng)子內(nèi)。DNA甲基化及去甲基化，再加上組蛋白修飾，直接制約基因的活化狀態(tài)。因此，.專業(yè).專注..word可編輯.DNA甲基化有其重要的生物學(xué)上的意義。近年來(lái)許多研究已表明：DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的活性異常與人類的某些疾病有直接的關(guān)聯(lián)，例如IGF綜合征(immunodeficiencycentromericinstabilityfacialanomaliassyndrom)就是由于位于染色體20ql1.2上的DNMT3B基因發(fā)生突變而導(dǎo)致的[6,7]，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的活性降低也會(huì)導(dǎo)致基因的突變?cè)黾覽8]。DNA的甲基

5、化與癌癥發(fā)生的關(guān)系也越來(lái)越受重視?，F(xiàn)代腫瘤理論認(rèn)為癌癥是由基因缺陷和基因的表遺傳性改變引起的，在導(dǎo)致癌相關(guān)基因改變而致癌的六種可能性機(jī)制中有三種機(jī)制與DNA甲基化直接有關(guān)。因此甲基化研究在現(xiàn)代腫瘤學(xué)研究中有著不可忽視的作用。在基因的表觀遺傳性改變中，正常的DNA甲基化模式如果被破壞(例如基因啟動(dòng)子區(qū)域過(guò)度甲基化或過(guò)低甲基化)都會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的癌變[9,10]。如果在基因的啟動(dòng)子區(qū)域的CpG島發(fā)生過(guò)度甲基化，那么該基因就可能失活。到目前為止，已發(fā)現(xiàn)在大量的腫瘤細(xì)胞中腫瘤抑制基因(tumorsurpressorgenes)的失活與該基因的啟動(dòng)子區(qū)域的過(guò)度甲基化有直接關(guān)聯(lián)?；虻倪^(guò)低甲基化(hypo

6、m-ethylation)也與癌癥的發(fā)生有一定的關(guān)系，過(guò)低甲基化導(dǎo)致一些在正常情況下受到抑制的一些基因如癌基因，或相關(guān)因子得到大量表達(dá)。另外，DNA過(guò)低甲基化抑制了基因組中重復(fù)子(reetitivedements)的同源性重組，因而導(dǎo)致整個(gè)基因組的不穩(wěn)定性增加。Narayan等[11]報(bào)道：在細(xì)胞染色體的中心粒周圍具有高度的甲基化區(qū)域，如果這種甲基化DNA失去致密的甲基，就會(huì)導(dǎo)致基因的損傷。2.組蛋白修飾.專業(yè).專注..word可編輯.染色質(zhì)的基本單位為核小體，核小體中部是由四種組蛋白(H2A、H2B、H3、H4)各兩個(gè)分子構(gòu)成的八聚體核心，N端尾部為單一的H1。組蛋白可以共價(jià)修飾而發(fā)生乙

7、?；?、甲基化和磷酸化，由此構(gòu)成多種多樣的組蛋白密碼。組蛋白乙?；c基因活化以及DNA復(fù)制相關(guān)，組蛋白的去乙?；突虻氖Щ钕嚓P(guān)。乙?；D(zhuǎn)移酶(HATs)主要是在組蛋白H3、H4的N端尾上的賴氨酸加上乙?；ヒ阴；?HDACs)則相反，不同位置的修飾均需要特定的酶來(lái)完成[12]。乙?；讣易蹇勺鳛檩o激活因子調(diào)控轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，參與DNA損傷修復(fù)，還可作為DNA結(jié)合蛋白[13,14]。去乙?；讣易鍎t和染色體易位、轉(zhuǎn)