司靜靜-表觀遺傳學(xué)的研究分析進(jìn)展

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1、肝癌表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展—作者:黃健.肝癌表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展.《中國科學(xué)》雜志.2008,38(10):913~9228/6/20211摘要:肝細(xì)胞癌是原發(fā)性肝癌的主要類型,也是惡性程度最高的腫瘤之一。肝癌最主要病因是慢性肝炎病毒感染,食物中黃曲霉毒素B1攝入,長期過量飲酒和遺傳性肝病肝硬化等。目前,人們對(duì)肝癌的發(fā)病機(jī)制并不十分清楚,研究表明,由遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)改變引起的原癌基因的活化和抑癌基因的滅活而引起細(xì)胞惡性改變是腫瘤發(fā)生時(shí)核心生物學(xué)進(jìn)程。8/6/20212過去,人們普遍認(rèn)為遺傳學(xué)上的基因突變是腫瘤發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵事件,尤其是抑癌基因的體細(xì)胞突變與腫瘤的發(fā)生有著密切的聯(lián)系。但是,近年

2、來隨著對(duì)腫瘤認(rèn)識(shí)的深入,人們發(fā)現(xiàn)DNA序列以外的調(diào)控機(jī)制(即表觀遺傳學(xué))異常在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中也起到非常重要的作用。因此隨著對(duì)肝癌的抑癌基因及其影響因素等研究的深入,表觀遺傳學(xué)(Epigenetics)在肝癌的發(fā)病機(jī)制上越來越受到人們的重視。8/6/20213表觀遺傳學(xué)主要包括:DNA甲基化修飾組蛋白修飾非編碼RNA(microRNA)染色體重塑等(其中DNA甲基化和microRNA與肝癌發(fā)生的關(guān)系是得到最為深入研究的表觀遺傳學(xué)機(jī)制)8/6/202141DNA甲基化與肝癌隨著表觀遺傳學(xué)的發(fā)展,人們認(rèn)識(shí)到腫瘤不僅僅是遺傳性疾病,同時(shí)也是由DNA甲基化異常引起的基因調(diào)控失常的表觀遺傳性疾

3、病。腫瘤中的甲基化異常主要表現(xiàn)為:普遍性低甲基化,個(gè)別基因的低甲基化,區(qū)域性cpG島的高甲基化以及印記丟失(lossofimprinting)等8/6/202151.1肝癌基因組廣泛性低甲基化基因組低甲基化狀態(tài)在惡性腫瘤中廣泛存在,可能是腫瘤特征之一。研究發(fā)現(xiàn):頭頸部癌,前列腺癌以及惡性血液病(如B-細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞性白血?。┲械幕虻图谆芷毡椤.?dāng)然,肝癌也不例外。8/6/202161997年,日本國家腫瘤研究所Ushijima等人利用MS-RDA技術(shù)分析致癌劑誘導(dǎo)小鼠肝癌的研究中發(fā)現(xiàn),肝癌的基因組甲基化水平與正常小鼠肝組織比較明顯低。2007年美國Thorgeirsson利用[3H

4、]dcTP摻入技術(shù)檢測(cè)6例正常肝組織和30對(duì)肝癌和癌旁組織基因,甲基化水平后發(fā)現(xiàn),肝癌組織DNA甲基化水平明顯低于癌旁和正常肝組織。8/6/20217目前,全基因組低甲基化在人類肝癌中的作用尚不清楚,可能與以下幾方面有關(guān):(1)DNA低甲基化可導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定1998年,chen在利用DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶突變技術(shù)制備的小鼠模型中發(fā)現(xiàn),該基因可導(dǎo)致染色體去甲基化而影響胚胎到成體發(fā)育過程,促進(jìn)了小鼠胚胎干細(xì)胞染色體的不穩(wěn)定性。8/6/20218(3)DNA低甲基化激活了惰性基因的表達(dá),尤其是原癌基因ras,myc及其他的腫瘤促進(jìn)基因等的表達(dá),誘發(fā)腫瘤的發(fā)生。8/6/2021101.2cpG島的

5、高甲基化與肝癌現(xiàn)已確認(rèn)這種cpG島高甲基化作用在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用,也是腫瘤發(fā)生中基因表達(dá)沉默的主要機(jī)制,尤其影響腫瘤抑制基因跟錯(cuò)配修復(fù)基因轉(zhuǎn)錄表達(dá),對(duì)腫瘤發(fā)生和發(fā)展有重要意義。1.3DNA甲基轉(zhuǎn)移酶與肝癌DNA甲基轉(zhuǎn)化由DNAC5胞嘧啶甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMTs)催化而成,DNMTs在調(diào)節(jié)DNA甲基化中起重要作用。8/6/2021111.4DNA甲基化分析在肝癌研究中的作用(一)DNA甲基化與肝細(xì)胞癌的診斷,療效觀察及預(yù)后判斷(二)DNA甲基化與肝細(xì)胞癌的防治8/6/202112(一)DNA甲基化與肝細(xì)胞癌的診斷,療效觀察及預(yù)后判斷研究顯示異常DNA甲基化是腫瘤形成過程中一個(gè)早期頻

6、發(fā)事件,而外周血(血漿,血清),腫瘤累及器官相關(guān)的體液(如唾液,痰等)中同樣可以檢測(cè)到腫瘤組織中已經(jīng)存在的腫瘤相關(guān)基因DNA異常甲基化。因此,檢測(cè)體液和組織中某些腫瘤相關(guān)基因的甲基化狀態(tài),可以為腫瘤的診斷,療效觀察及預(yù)后診斷提供有價(jià)值的信息。8/6/202113(二)DNA甲基化與肝細(xì)胞癌的防治通過研究DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑來抑制酶活性,并可通過恢復(fù)甲基化沉默的腫瘤相關(guān)基因的表達(dá),還可抑制腫瘤細(xì)胞的生長。8/6/2021142microRNA與肝癌的關(guān)系研究1993年Lee等人在秀麗新小桿線蟲中發(fā)現(xiàn)了一種發(fā)育時(shí)序性基因Lin4,Lin4不編碼任何蛋白,而是形成小分子RNA,該小分子RNA

7、可抑制Lin4蛋白合成,而Lin4RNA的水平卻無明顯變化。隨后,在人和果蠅及其他生物中也檢出類似基因let-7及其同源物,此后又相繼發(fā)現(xiàn)數(shù)百種類似小分子RNA,這類具有調(diào)控基因表達(dá)功能的小分子非編碼RNA被稱為microRNAs8/6/202115microRNA是一類長約19~25個(gè)核苷酸的單鏈非編碼小RNA分子。microRNA在各類生物中廣泛存在,具有一定的保守性,與機(jī)體生長,發(fā)育,分化等重要功能密切聯(lián)系。近年來,隨著生物信

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