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1、異基因造血干細(xì)胞移植治療老年AML和MDSdeLimaM,GiraltS周海峽何廣勝譯孫愛寧吳德沛校異基因造血干細(xì)胞移植(Allo-HSCT)為老年AML和MDS提供了治愈的可能性。然而由于治療相關(guān)死亡率(TRM),Allo-HSCT仍被限用于年輕患者。隨著支持治療和減低強(qiáng)度預(yù)處理方案的發(fā)展,更多老年患者接受了Allo-HSCT。老年患者實(shí)施Allo-HSCT主要阻礙因素依然是:缺乏能迅速獲得的供體,移植物抗宿主?。℅VHD),免疫重建延遲和血液病的難治和復(fù)發(fā)。本文對老年AML和MDS的Allo-HSCT現(xiàn)狀作一評價。
2、老齡化對于AML和MDS發(fā)生率和生物學(xué)特性的影響老齡化的鼠模型在造血干細(xì)胞水平的變化,解釋了髓系白血病的發(fā)生隨年齡的增長而增加可能原因:造血干細(xì)胞自我更新增加,定向淋系祖細(xì)胞產(chǎn)生潛能削弱,淋系基因表達(dá)下調(diào)而髓系基因表達(dá)上調(diào),且高水平表達(dá)與白血病轉(zhuǎn)化相關(guān)的基因。美國的疾病“監(jiān)測、流行狀況及終點(diǎn)結(jié)果”網(wǎng)(Surveillance,EpidemiologyandEndResults,SEER)總結(jié)了1998年~2002年數(shù)據(jù),表明AML主要為70~80歲的患者,中位診斷年齡為68歲,而“亞白血病和冒煙型白血病”的中位年齡為7
3、7歲。AML在小于65歲人群中,發(fā)生率為1.8/10萬,而在大于64歲者則增至16.3/10萬。老年AML常伴有染色體異常和/或MDR1表達(dá),老年MDS則有明顯向AML演化趨勢,預(yù)后更差。SEER數(shù)據(jù)顯示AML患者年齡和治療成功率負(fù)相關(guān)。1992~1998年,小于和大于65歲患者的5年相對存活率分別為30.7%和4.1%。ECOG的數(shù)據(jù)表明:1973~1997年間進(jìn)行的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)對于55歲及以上患者的生存率并無改善,中位存活時間為3~8個月,5年存活率為6%~12%。老年患者的完全緩解率和緩解持續(xù)時間很低,小于60歲
4、患者的誘導(dǎo)相關(guān)死亡率為10%,而大于60歲者則增至20%~35%。對于年輕患者有效的標(biāo)準(zhǔn)治療方案在老年AML和MDS患者中多難以實(shí)施。非清髓性和減低強(qiáng)度的預(yù)處理Allo-HSCT后供體源細(xì)胞介導(dǎo)了移植物抗白血病效應(yīng)(GVL),從而治愈白血病。預(yù)處理方案通過宿主免疫抑制和骨髓抑制保證了供體移植物植入。傳統(tǒng)的清髓性移植能導(dǎo)致完全供者嵌合和強(qiáng)烈骨髓抑制,但毒性高,老年患者多不能耐受。減低強(qiáng)度或“小”移植的預(yù)處理強(qiáng)度減弱同時保持受體免疫抑制,毒性減弱又能介導(dǎo)嵌合,從而允許老年或虛弱的患者接受治療。GVL效應(yīng)表現(xiàn)在:GVHD發(fā)生
5、率高,復(fù)發(fā)率則低;同基因移植和去除T細(xì)胞異基因移植的復(fù)發(fā)率高;供體淋巴細(xì)胞輸注(DLI)能誘導(dǎo)異基因移植后復(fù)發(fā)患者再緩解。減低強(qiáng)度的預(yù)處理體系能夠起到充分的免疫抑制,阻止移植物被排斥同時又能發(fā)揮移植物抗腫瘤效應(yīng)。GVL敏感的疾病包括CML,低危淋巴瘤,套細(xì)胞淋巴瘤,CLL。而AML,MDS,中危淋巴瘤,MM,HD被認(rèn)為是中度敏感的。ALL和高危組的淋巴瘤相對不敏感。疾病的診斷和分期高度影響非清髓性或減低強(qiáng)度移植成功的可能性。對于快速進(jìn)展的腫瘤,由于預(yù)處理強(qiáng)度降低,且移植物發(fā)揮的有效免疫效應(yīng)時間相對滯后,患者則不能從中受
6、益。移植后免疫干預(yù)主要表現(xiàn)在最大限度的發(fā)揮GVL效應(yīng),如免疫抑制劑的早期撤退或DLI。真正非清髓性預(yù)處理有:氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺,氟達(dá)拉濱+去甲氧柔紅霉素+環(huán)磷酰胺,和2Gy-TBI為基礎(chǔ)的方案;而減低強(qiáng)度的清髓性方案為氟達(dá)拉濱聯(lián)合中等劑量的馬法蘭或白消安。減低強(qiáng)度清髓性預(yù)處理方案移植后,受體源造血占很高比例,可以降低骨髓抑制的持續(xù)時間。非清髓性方案給予了小劑量細(xì)胞毒性藥物,無干細(xì)胞支持也可以自體造血細(xì)胞重建。不過這些定義有些含糊,因?yàn)楝F(xiàn)在不同工作組之間應(yīng)用的新方案變化之間很大,一定要區(qū)別出是非清髓性或減低強(qiáng)度的預(yù)處理方
7、案比較困難。GVHD是Allo-HSCT主要并發(fā)癥,是異基因供體活化淋巴細(xì)胞所致,盡管GVL效應(yīng)在無GVHD時也可以發(fā)生,但常是和GVHD共存的。GVHD病理生理學(xué)的關(guān)鍵組成部分為預(yù)處理介導(dǎo)的炎癥和組織破壞。減低強(qiáng)度的預(yù)處理能夠降低aGVHD發(fā)生率;但若aGVHD發(fā)展到Ⅲ-Ⅳ度,則同樣預(yù)后較差。免疫老化老齡化和免疫多樣性變化相關(guān),很可能影響Allo-HSCT結(jié)果。雖然還不確定是老齡化過程產(chǎn)物還是潛在疾病所致,老年患者機(jī)體常呈前炎癥狀態(tài)的背景,如IL--6、TNF-α、PGE2和其它炎癥介質(zhì)水平的升高。更重要的是,隨著年
8、齡的增長,巨噬細(xì)胞功能也減弱,而且整體的天然免疫系統(tǒng)功能也可因前炎癥介質(zhì)和抗炎癥介質(zhì)間失衡而被破壞,面對應(yīng)激狀態(tài)做不出恰當(dāng)反應(yīng)。宿主APC細(xì)胞在aGVHD的發(fā)生中很重要,有發(fā)現(xiàn)老年鼠的APC細(xì)胞能增強(qiáng)同種免疫刺激活性,這為老年患者GVHD的高發(fā)生率提供了一個解釋。老年鼠的T淋巴細(xì)胞活化過程存在缺陷,T細(xì)胞總體反應(yīng)比年輕者慢。B淋巴