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1、公共衛(wèi)生與預(yù)防醫(yī)學(xué)2012年第23卷第6期JofPubHealthandPrevMed，Dec．2012，Vol.23No.6·61··綜述·乳腺癌的表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展姚春，任德發(fā)，劉錦修武漢大學(xué)廣慈醫(yī)院(武漢市第五醫(yī)院)、武漢市血液病研究所，武漢430050中圖分類號(hào):Ｒ737．9文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號(hào):1006-2483(2012)06-0061-02乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展是由多因素、多步驟協(xié)同作用的復(fù)且其高甲基化狀態(tài)與乳腺癌的分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及EＲ、〔1〕雜過程，如物理因素、化學(xué)因素、基因突變、染色體
2、異常等。PＲ和c-erbB2的過表達(dá)密切相關(guān)。TIMP3的高甲基化導(dǎo)致目前研究發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳學(xué)修飾對(duì)于乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展也TIMP3表達(dá)降低，因而促進(jìn)了腫瘤的侵襲。〔2〕具有重要的意義。BＲCA1定位于人17號(hào)染色體q21上，長約100kb，是調(diào)表觀遺傳學(xué)(epigenetics)是生命科學(xué)領(lǐng)域一個(gè)普遍而又控G/M期關(guān)鍵點(diǎn)的調(diào)控因子，同時(shí)其表達(dá)還可誘導(dǎo)凋亡并十分重要的新的研究方向。是研究基于非基因序列改變所致抑制雌激素依賴性的轉(zhuǎn)錄通路。其表達(dá)下調(diào)將導(dǎo)致抑制作〔12〕〔13〕基因表達(dá)水平變化的一門學(xué)科，發(fā)生
3、在DNA轉(zhuǎn)錄或mＲNA的用減弱進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的生長。Barekati等報(bào)道顯示，翻譯過程中，主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾及非編碼BＲCA1和p16在乳腺癌中呈高甲基化且與乳腺癌的預(yù)后和〔3〕〔14〕ＲNA等。不僅對(duì)基因表達(dá)、調(diào)控、遺傳有重要作用，而且在轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Stefansson等也發(fā)現(xiàn)，BＲCA1基因CpG島〔4〕腫瘤、免疫等疾病的發(fā)生和防治中具有十分重要的作用。的甲基化與乳腺癌的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。BＲCA1的異常甲基化本文將對(duì)近年來乳腺癌的表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展做一綜述?？煞Q為乳腺癌治療的潛在靶點(diǎn)。1
4、DNA甲基化2組蛋白修飾目前認(rèn)為，DNA甲基化(DNAmethylation)是惡性腫瘤組蛋白(histone)是存在于真核生物細(xì)胞染色質(zhì)中與發(fā)生的重要機(jī)制之一。是DNA在甲基轉(zhuǎn)移酶催化下，由SDNA結(jié)合存在的堿性蛋白質(zhì)的總稱，含精氨酸和賴氨酸等－腺苷甲硫氨酸作為甲基供體，選擇性的添加甲基至DNA堿性氨基酸較多。可通過組蛋白修飾(histonemodification)的CG兩個(gè)核苷酸的胞嘧啶，繼而形成5－甲基胞嘧啶。不僅參與正常機(jī)體生理功能的調(diào)節(jié)，也可在惡性腫瘤的發(fā)〔15〕DNA甲基化是最早發(fā)現(xiàn)的表觀遺
5、傳修飾機(jī)制之一，可通過生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。研究表明，組蛋白有多種引起DNA構(gòu)象、DNA穩(wěn)定性以及DNA與蛋白質(zhì)相互作用方修飾形式，包括組蛋白末端的甲基化、乙?；⒘姿峄?、泛素〔5〕化以及糖基化修飾等。組蛋白經(jīng)這些修飾后均會(huì)影響基因式的改變等而對(duì)基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控?！?6〕〔17〕近年來研究表明，DNA甲基化狀態(tài)的改變參與了惡性的轉(zhuǎn)錄活性。Hou等在研究乳腺癌耐藥機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程。如原癌基因的低甲基化可導(dǎo)致原癌賴氨酸特異性脫甲基酶5A(KDM5A)的高表達(dá)與乳腺癌細(xì)基因及腫瘤相關(guān)基因的
6、重新轉(zhuǎn)錄激活而引起腫瘤的發(fā)生，而胞的增殖及耐藥密切相關(guān)，而其表達(dá)與組蛋白H3K4的甲基抑癌基因的高甲基化則導(dǎo)致抑癌基因的失活進(jìn)而促進(jìn)了腫化狀態(tài)有關(guān)，通過改變H3K4的甲基化狀態(tài)進(jìn)而影響細(xì)胞的〔6〕增殖與凋亡。Shi〔18〕等也發(fā)現(xiàn)，組蛋白脫甲基酶JMJD2B與瘤的發(fā)生與發(fā)展。大量證據(jù)顯示，在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展〔7〕組蛋白H3K4的甲基化共同參與了乳腺癌的發(fā)生與發(fā)展過的各個(gè)階段均可檢測到DNA甲基化的存在。如PTEN、〔19〕TIMP3、BＲCA1等基因在乳腺癌中均存在異常甲基化。程。Gong等研究發(fā)現(xiàn)，在
7、乳腺癌組織和細(xì)胞中AuroraAPTEN是一種具有雙特異磷酸酶活性的抑癌基因，位于呈過表達(dá)，其高表達(dá)不是由于基因啟動(dòng)子DNA甲基化引起10q23.3，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中起負(fù)性調(diào)控作用。其異的，而是由于組蛋白H3的乙?；瘜?dǎo)致。進(jìn)一步體外應(yīng)用丹常甲基化則導(dǎo)致PTEN轉(zhuǎn)錄沉默，進(jìn)而降低PTEN的表達(dá)而參酮處理乳腺癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)丹參酮可顯著降低乳腺癌細(xì)胞組促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生與發(fā)展〔8〕。Sadeg〔9〕等報(bào)道顯示，在53例蛋白H3的乙酰化水平，進(jìn)而下調(diào)AuroraA的表達(dá)而對(duì)乳腺乳腺癌組織標(biāo)本中有37例(70%
8、)PTEN啟動(dòng)子區(qū)域呈異常癌細(xì)胞的增殖起到抑制作用。甲基化狀態(tài)，而20例正常對(duì)照組織中則無一例。同時(shí)他們近年來研究發(fā)現(xiàn)，EZH2是構(gòu)成組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶發(fā)現(xiàn)，PTEN的異常甲基化與乳腺癌的臨床分期也密切相關(guān)。PＲC2的一個(gè)重要的催化亞基，可通過使組蛋白H3K27甲基Phuong〔10〕等研究發(fā)現(xiàn)，抑癌基因PTEN的甲基化與乳腺癌細(xì)化而進(jìn)一步導(dǎo)致基因沉默，EZH2的異常高表達(dá)而參與了腫〔20〕〔21〕胞的耐藥關(guān)系密切，而采用藥物
