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1、腎素-血管緊張素系統(tǒng)與腎臟疾病腎素-血管緊張素系統(tǒng)renin-angiotensionaldosteronesystemRAS腎臟疾病的慢性進(jìn)展?RAS的組成、產(chǎn)生及基本作用?AngII對(duì)腎臟的作用及其作用機(jī)制?RAS阻滯劑在治療腎臟病中的作用內(nèi)容提要RAS的組成、產(chǎn)生及基本作用RAS的組成腎素血管緊張素原血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)血管緊張素Ⅰ(AngII)血管緊張素Ⅱ(AngII)血管緊張素受體(ATR)RAS的產(chǎn)生血管緊張素原AngⅠAngⅡATR腎素ACEACE緩激肽非活性肽肝臟腎臟肺臟RAS的分類cRAStRAS包括肝臟分泌的血管緊
2、張素原，它被腎素裂解形成AngI。AngI在肺的血管系統(tǒng)被ACE及其他酶(如胃促胰酶)轉(zhuǎn)化為活性AngII,經(jīng)循環(huán)到達(dá)各種組織，通過與ATR結(jié)合而發(fā)揮作用。心臟、血管、腎是AngII主要產(chǎn)生地。tRAS存在于腦、腎上腺、腎、血管(內(nèi)皮及平滑肌)、睪丸、子宮、交感神經(jīng)節(jié)、心臟和肺。腎內(nèi)局部RAS的解剖位置接近于腎小球旁器和入球、出球小動(dòng)脈區(qū)。用微穿刺的方法證實(shí)小管液中有高濃度的AngI和AngII，腎皮質(zhì)中AngII的濃度比血漿中高1000倍。有證據(jù)表明tRAS對(duì)靶器官的作用比cRAS更大.RAS的最主要作用是維持循環(huán)狀況穩(wěn)定，這種作用主要是
3、通過AngII對(duì)全身血管的收縮作用、影響醛固酮的分泌和緩激肽的擴(kuò)血管作用而影響全身血流動(dòng)力學(xué)。RAS的基本作用血管緊張素原AngⅠAngⅡATR腎素ACEACE緩激肽非活性肽肝臟腎臟肺RAS的基本作用醛固酮腎上腺縮血管RAS對(duì)腎臟疾病的影響主要通過血液動(dòng)力學(xué)依賴和非血液動(dòng)力學(xué)依賴兩種途徑。新近認(rèn)為腎臟局部RAS在腎臟病的進(jìn)展中起著更為重要的作用。RAS的基本作用腎局部RAS對(duì)維持腎臟基本功能起主要作用：通過參與對(duì)腎小管腎小球反饋(TGF)作用而調(diào)節(jié)腎血漿流量及腎小球?yàn)V過率；通過調(diào)節(jié)直小血管血流影響腎臟濃縮稀釋功能進(jìn)而調(diào)節(jié)水的代謝；可直接刺激
4、腎上腺合成和分泌醛固酮，促進(jìn)腎小管對(duì)鈉的重吸收，從而增加細(xì)胞外液容量而升高血壓；控制腎小球?qū)Υ蠓肿游镔|(zhì)的選擇濾過作用等;通過刺激腎系膜細(xì)胞和上皮細(xì)胞分泌細(xì)胞因子及ECM而影響腎臟的生理病理。RAS的基本作用AngII對(duì)腎臟的作用及其機(jī)制AngII是RAS中最主要的生物活性物質(zhì)，AngII收縮血管的作用是去甲腎上腺素的40倍，是己知天然存在的升壓物質(zhì)中最強(qiáng)者之一。AngII可與所有組織中的AngII受體結(jié)合。AngⅡ及AngⅡ受體AngⅡ的合成途徑血管緊張素原AngIAngIIATR腎素ACE絲氨酸蛋白酶經(jīng)典合成途徑旁路合成途徑非腎素途徑組織
5、蛋白酶G組織型纖溶酶原激活劑AngII主要通過其特定受體而發(fā)揮作用，現(xiàn)已鑒別清楚的AngII受體主要有兩種，即I型(ATl)及II型(AT2)。其分布存在種系差異與組織差異。ATl受體主要在腎臟表達(dá)豐富，AT2受體主要存在胎兒腎臟，在成年人腎臟AT2受體大大減少。這表明AT2受體與腎發(fā)育有關(guān)。由于AngII所產(chǎn)生的絕大多數(shù)病理生理作用都是通過其ATl受體介導(dǎo)的。故目前對(duì)ATl受體及其阻滯劑研究較多，對(duì)AT2受體功能了解較少。AngⅡ受體AT1受體：能被Losartan等阻斷的受體為AT1受體，AT1受體又分為AT1Ａ受體和AT1Ｂ受體兩種亞
6、型。AT1受體尤其AT1Ａ在腎臟表達(dá)最豐富。AngII的主要功能，如調(diào)節(jié)血壓、腎血流量、腎小球?yàn)V過率、水和電解質(zhì)代謝以及剌激組織細(xì)胞增生等主要是由AT1受體介導(dǎo)。有研究表明腎臟局部的RAS活化可引起腎小球硬化及系膜細(xì)胞肥大，而此作用亦是通過AT1活化實(shí)現(xiàn)的。AT1受體還與腎小管間質(zhì)病變有關(guān)，腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞上也有豐富的AT1受體的表達(dá)，與AngII結(jié)合后，可刺激腎間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生膠原Ⅲ。AngⅡ受體AT2受體：AT2受體介導(dǎo)的生理、病理功能尚未完全清楚。AT2受體在胚胎的各組織中均有廣泛和豐富的表達(dá)，出生后大多數(shù)組織器官的AT2受體迅速減少或消
7、失。最近的一些研究發(fā)現(xiàn)，在腎包膜、腎血管、球旁器以及腎小球系膜細(xì)胞也有少量AT2受體存在，AT2受體在成年人體腎組織中的含量，占腎組織中AngII受體總量的5%。AngⅡ受體Arima等在體外用微灌注法研究兔離體腎臟的入球小動(dòng)脈時(shí)卻發(fā)現(xiàn)，在用AT1受體拮抗劑(CV11974)拮抗AngII引起的血管收縮時(shí)，隨灌注液AngII濃度的升高，入球小動(dòng)脈反而擴(kuò)張，這種擴(kuò)張可被AT2受體拮抗劑抵消。提示，AT2受體介導(dǎo)舒血管作用。因此，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為AT1受體和AT2受體對(duì)血管收縮和細(xì)胞生長(zhǎng)的作用是相互拮抗的，但通常AT1受體起主導(dǎo)作用。對(duì)AT2受體
8、的研究，有助于進(jìn)一步明確AngII的作用機(jī)制及其對(duì)腎臟的影響。AngⅡ受體AT1受體介導(dǎo)的效應(yīng)AT2受體介導(dǎo)的效應(yīng)血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)?血管收縮?腎血流量??腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓?非血流
