硝酸咪康唑的合成六.doc

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1、硝酸咪康唑的合成一、藥品介紹硝酸咪康唑是廣譜抗真菌藥，臨床上主要用于治療皮膚癬菌或假絲酵母菌引起的皮膚黏膜感染?；瘜W(xué)名：1-[2-﹙2,4-二氯苯基﹚-2-[﹙2,4-二氯苯基﹚甲氧基]乙基]-1H-咪唑的硝酸鹽。二、實(shí)驗(yàn)?zāi)康模?）、掌握硝酸咪康唑的制備方法（2）、掌握藥物合成中反應(yīng)的條件（溫度、PH、溶劑）重要性。三、實(shí)驗(yàn)原理硝酸咪康唑?yàn)榘咨腆w；無(wú)臭。本品在甲醇中略溶，在氯仿或乙醇中微溶，在水或乙醚中不溶。合成路線(xiàn)是先將α-（1-咪唑基）-2,4-二氯苯基乙酮還原成醇；醇再進(jìn)行N-烷基化和O-烷基化反應(yīng)最終合成硝酸咪康唑。以95％乙醇為溶劑，于25℃一30℃用硼氫化鉀還

2、原得到α-(1-咪唑基)-2，4-二氯苯基乙醇硼絡(luò)合物，該中間體可不分離純化，直接在體系中與2，4-二氯氯芐進(jìn)行O-烷基化反應(yīng)得到硝酸咪康唑。合成路線(xiàn)：四、儀器與試劑儀器：三口燒瓶、減壓抽濾裝置、攪拌裝置、燒杯、量筒、溫度計(jì)試劑：1，咪唑和2，4．二氯-α-氯代苯乙酮、2，4-二氯氯芐、三乙胺、苯、硼氫化鉀、硝酸五、實(shí)驗(yàn)步驟（1）α-（1-咪唑基）-2,4-二氯苯基乙酮的合成在三口燒瓶中加入12.8g的咪唑，12.8g三乙胺和10ml苯，攪拌下于70℃的溫度下反應(yīng)，待其完全溶解后慢慢滴加2，4-二氯-α-氯代苯乙酮的苯溶液10.7ml，于70℃溫度反應(yīng)1.5小時(shí)。過(guò)濾，濾餅

3、(三乙胺)回收，濾液倒入三倍于其體積的1％鹽酸中充分洗滌。后處理一：分液，有機(jī)層用無(wú)水氯化鈣干燥得溶液A；后處理二：過(guò)濾，濾餅干燥得淡黃色固體。(2)硝酸咪康唑的合成在反應(yīng)瓶中加入溶液A，硼氫化鉀2g和催化量鋰鹽，攪拌下于70℃反應(yīng)5h。冷卻至28℃，滴加2，4-二氯氯芐12ml，滴畢，于60℃反應(yīng)6h。用水充分洗滌，分液，苯層用硝酸調(diào)至Ph=1，有大量白固體析出。抽濾，濾餅依次用苯，水和無(wú)水乙醇淋洗，干燥后用95％乙醇重結(jié)晶(用活性炭脫色)，于60℃減壓干燥得白色固體，計(jì)算收率。六、實(shí)驗(yàn)注意事項(xiàng)1、咪唑和2，4-二氯-α-氯代苯乙酮的反應(yīng)是咪唑的N一烷基化反應(yīng)，選擇合適的

4、堿性環(huán)境會(huì)減少副反應(yīng)，提高收率。2、在α-（1-咪唑基）-2,4-二氯苯基乙酮的合成中注意反應(yīng)溫度，可防止產(chǎn)量減少。3、使用極性較小的苯為溶劑有利于該反應(yīng)的進(jìn)行，產(chǎn)率較高。此外，用苯做溶劑，后處理十分簡(jiǎn)便，只要在反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾，除去三乙胺鹽酸鹽或直接在反應(yīng)液中加入水，就能將三乙胺鹽酸鹽和未反應(yīng)的咪唑和三乙胺溶解而除去，然后可以在苯層中通過(guò)降溫將產(chǎn)物析出，產(chǎn)率較高。參考文獻(xiàn)1.何斌.顏秋梅.潘富友.HEBin.YANQiu-mei.PANFu-you硝酸咪康唑的合成工藝改進(jìn)[期刊論文]-合成化學(xué)2009，17(4)