藥物作用的分子生物學(xué)基礎(chǔ)ppt課件.ppt

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1、局部激素又稱為自身調(diào)節(jié)物質(zhì)（autacoids）不是由內(nèi)分泌腺體或細(xì)胞分泌，而是血液α-球蛋白經(jīng)酶分解形成，在局部發(fā)揮自身調(diào)節(jié)作用。把這些存在于人體內(nèi)部，并起著調(diào)節(jié)機(jī)體、維持生命正常作用的物質(zhì)，稱為內(nèi)源性活性物質(zhì)。包括上述的三種。神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)源性物質(zhì)，主要作用于膜受體，通過傳遞和放大信息，轉(zhuǎn)換能量來進(jìn)行調(diào)節(jié)。內(nèi)分泌系統(tǒng)內(nèi)源性活性物質(zhì)主要由胞漿受體載運(yùn)入核、激活胞漿基因-DNA誘導(dǎo)產(chǎn)生一定的蛋白酶發(fā)揮作用。III、局部激素（localhormones）激素類固醇激素是一類脂溶性激素，它們在結(jié)構(gòu)上都是環(huán)戊烷多氫菲衍生物。脊椎動物的類固醇激素可分為腎上腺皮質(zhì)激素和性

2、激素兩類。歸納起來，細(xì)胞外信號轉(zhuǎn)遞過程通常包括六個步驟：①信號分子（內(nèi)源性物質(zhì)）的合成；②信號細(xì)胞釋放信號分子；③信號分子運(yùn)輸?shù)桨屑?xì)胞；④通過特定受體蛋白的信號檢測；⑤細(xì)胞內(nèi)由受體-信號復(fù)合體觸發(fā)的代謝、功能和發(fā)育的改變；⑥信號的消除，終止細(xì)胞響應(yīng)。信號傳導(dǎo)一般起始于內(nèi)源性活性物質(zhì)（激素、神經(jīng)介質(zhì)和細(xì)胞因子等）與細(xì)胞膜上的相應(yīng)受體作用。細(xì)胞外的信號，傳導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)側(cè)，是受體分子細(xì)胞內(nèi)部分與細(xì)胞內(nèi)靶分子作用，并激發(fā)細(xì)胞內(nèi)一系列分子的相互作用。信號傳導(dǎo)包括多種細(xì)胞內(nèi)途徑，它們將信號傳遞到整個細(xì)胞，最后到細(xì)胞核，使基因開放或關(guān)閉，以便細(xì)胞表達(dá)不同的生物功能。2、信號

3、傳導(dǎo)過程信號傳遞過程，牽扯到成百上千個蛋白質(zhì)分子。許多蛋白質(zhì)上有許多功能域，負(fù)責(zé)與其他物質(zhì)的結(jié)合等，一個特殊的功能域往往在上百個蛋白質(zhì)上發(fā)現(xiàn)，每個功能域的氨基酸不同，這種差異與結(jié)合特異性有關(guān)系，并可用于設(shè)計(jì)使藥物特異性的調(diào)控疾病過程中的重要分子的作用。抑制增殖信號，合理提高凋亡途徑的信號，有助于疾病的治療和預(yù)防。信號傳導(dǎo)途徑抑制劑的選擇，取決于病理狀態(tài)下細(xì)胞與正常細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑的差異。利用小分子化合物、抗體、顯性失和蛋白、反義RNA等，都可達(dá)到阻斷信號傳導(dǎo)的途徑3、第二信使藥物通過特異性的干擾體內(nèi)重要分子（包括）的相互作用或阻斷信號傳導(dǎo)途徑達(dá)到調(diào)控的目的。

4、最終往往與cAMP和cGMP以及Ca2+離子的濃度變化等有關(guān)進(jìn)行細(xì)胞間信號傳導(dǎo)的內(nèi)源性活性物質(zhì)為第一信使，而在細(xì)胞內(nèi)接力傳遞信號的cAMP為第二信使。在核苷環(huán)化酶的作用下，細(xì)胞內(nèi)cAMP和cGMP濃度相互消長，功能相互拮抗，共同調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞內(nèi)的各種功能。藥物設(shè)計(jì)的方向，正由第一信使轉(zhuǎn)向直接調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的第二信使和第三信使環(huán)腺苷酸（cAMP）環(huán)鳥苷酸（cGMP）第二信使的藥物調(diào)控cAMP本身不易透過細(xì)胞膜，同時又易被細(xì)胞內(nèi)的磷酸二脂酶分解，不能直接作為藥用?？衫梅肿诱{(diào)節(jié)原則（molecularmodulation）對其進(jìn)行改造。研究發(fā)現(xiàn)，8位上具有較大位阻的取

5、代基存在，能激活蛋白激酶并不被磷酸二脂酶分解，細(xì)胞內(nèi)通過腺苷化酶形成cAMP，它又被磷酸二脂酶分解，因此設(shè)法調(diào)節(jié)它們的活性，就可控制細(xì)胞內(nèi)cAMP的含量，產(chǎn)生一定的生理活性。腺苷化酶具有高度立體專一性，可被Ca2+激活，被Li+抑制，對直接作用于這個酶的化合物結(jié)構(gòu)要求嚴(yán)格，目前沒有突破。多種化合物可影響磷酸二脂酶的活性，而多種常見病均系cAMP降低引起，因此磷酸二脂酶抑制劑研究較多。丙戊茶堿（propentofylline）可擴(kuò)張外周血管，并具有促進(jìn)葡萄糖利用的作用，因此可增加腦內(nèi)氧分壓，改善記憶，用于癡呆的治療。propentofylline細(xì)胞內(nèi)的鈣離子

6、、c-GMP以及左旋咪唑等可以活化磷酸二酯酶，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬作用。臨床上與抗腫瘤藥合用，以降低后者的免疫抑制作用。利用藥物可直接調(diào)節(jié)細(xì)胞的第三信使-Ca2+濃度以發(fā)揮治療作用，如相應(yīng)的鈣通道抑制劑在心血管方面應(yīng)用廣泛。反過來，促進(jìn)鈣離子進(jìn)入細(xì)胞漿的藥物基本上都是一些多環(huán)形的離子載體化合物，都是具有多個氧原子排列成一定空間的骨架的分子，其骨架空間的大小和對極性離子的吸引力選擇性的將一些離子包裹起來，借助于分子外周的非極性，使離子透過類脂物質(zhì)組成的生物膜。4、外源性藥物調(diào)控及分子設(shè)計(jì)外源性藥物調(diào)控的途徑主要有兩條：①以信號分子作為治療藥物設(shè)計(jì)的靶點(diǎn)，或者以內(nèi)

7、源性活性物質(zhì)作為先導(dǎo)化合物進(jìn)行研究；②對疾病機(jī)理（信號傳遞途徑的差異）進(jìn)行基礎(chǔ)性研究以期發(fā)現(xiàn)藥物作用新靶點(diǎn)，其基礎(chǔ)是內(nèi)源性活性物質(zhì)調(diào)節(jié)信號傳遞作用的分子機(jī)理。⑴信號分子（包括活性蛋白質(zhì)）的相互作用的調(diào)控信號傳導(dǎo)一般起始于內(nèi)源性活性物質(zhì)與細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)的相應(yīng)受體的作用。細(xì)胞外的信號，傳導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)側(cè)，使受體分子細(xì)胞內(nèi)部分與細(xì)胞內(nèi)靶分子作用，并激發(fā)細(xì)胞內(nèi)一系列分子的相互作用。信號傳導(dǎo)包括多種細(xì)胞內(nèi)途徑，它們將信號傳遞到整個細(xì)胞，最后到細(xì)胞核，使基因開放或關(guān)閉，以便細(xì)胞表達(dá)不同的生物功能。在信號傳遞過程中，將牽扯到成百上千個蛋白質(zhì)分子，許多蛋白質(zhì)上有許多功能域，負(fù)

8、責(zé)與其他物質(zhì)的結(jié)合等，一個特殊的功能域往往在上百個蛋