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1、大劑量沐舒坦臨床應(yīng)用研究的現(xiàn)狀與趨勢摘要：沐舒坦（鹽酸氨溟索）是一種具有多種生物效應(yīng)的黏痰溶解劑，廣泛應(yīng)用于臨床。特別是大劑量應(yīng)用時(shí)，沐舒坦具有促進(jìn)肺泡表面活性物質(zhì)、抗炎、抗氧化等作用。因而用于各種肺部疾病的防治以及外科術(shù)后的肺保護(hù)。關(guān)鍵詞：大劑量；沐舒坦；ARDS；術(shù)后；防治在胸外科領(lǐng)域，開胸手術(shù)時(shí)，可產(chǎn)生術(shù)后肺不張等并發(fā)癥，嚴(yán)重者將導(dǎo)致患者死亡。同時(shí)由于近年來“快速康復(fù)外科”在外科領(lǐng)域得到認(rèn)同和廣泛推廣，其是指在術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后應(yīng)用各種已證實(shí)有效的方法以減少手術(shù)應(yīng)激及并發(fā)癥，加速患者術(shù)后康復(fù)，依
2、賴于重要圍手術(shù)期治療方法的綜合與良好整合，所以對于胸外科手術(shù)而言，圍手術(shù)期肺保護(hù)正是減少肺部并發(fā)癥的關(guān)鍵［1］。故采用能恢復(fù)表面活性物質(zhì)系統(tǒng)的肺保護(hù)治療方法會(huì)有幫助。其中一種治療途徑就是通過影響內(nèi)源性表面活性物質(zhì)合成和代謝方法，包括激素、鹽酸氨漠索、甲狀腺素、茶堿及B2受體激動(dòng)劑等，這些物質(zhì)中，效果最好的是鹽酸氨漠索［2］,其商品名為沐舒坦。1沐舒坦的藥理作用鹽酸氨漠索是對肺組織具有高度親和力，并且是一種有效的促進(jìn)排痰的藥物，在治療呼吸系統(tǒng)疾病方面有較好的療效。近年來國內(nèi)外通過對鹽酸氨溟索的大量臨床
3、和基礎(chǔ)研究，發(fā)現(xiàn)了其諸多的藥理作用。沐舒坦主要有三個(gè)方面的作用：①促進(jìn)肺泡表而活性物質(zhì)生成，降低肺泡表面張力,防止肺泡萎陷；②減少超氧化物陰離子及過氧化氫等的生成，減輕肺氧化性損傷；③減少多種炎癥細(xì)胞及炎癥介質(zhì)的釋放，減輕過度炎癥反應(yīng)所引起的肺破壞作用。從而抑制肺泡上皮細(xì)胞的損傷，維護(hù)上皮細(xì)胞的完整，減少液體滲出和水腫的程度。但上述作用僅在大劑量使用時(shí)才顯現(xiàn)。許多試驗(yàn)證實(shí)通常劑量的沐舒坦僅具有化痰排痰作用，但加大劑量，增加血藥濃度即可發(fā)揮出特殊效能，有試驗(yàn)證實(shí)沐舒坦在0.1?10UM（通常劑量的血藥
4、濃度）時(shí)對鳥背酸環(huán)化酶的基本活性沒有作用。必須達(dá)到50-100mM時(shí)才有一定作用，而且其IC50為3.9uM［3］。1.1促進(jìn)PS的合成與釋放通過體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明大劑量鹽酸氨漠索能刺激肺泡II型上皮細(xì)胞合成、分泌PS,其主要機(jī)制［4］有：①可刺激膽堿-磷脂酰轉(zhuǎn)移酶，提高其活性，促進(jìn)PS合成增加；②可抑制肺泡巨噬細(xì)胞溶酶體內(nèi)的磷脂酶A的活性，降低其對磷脂的降解作用，從而部分減少磷脂的分解代謝，提高磷脂的含量。在譚黎杰等［5］通過檢測開胸患者術(shù)前、術(shù)后經(jīng)纖維支氣管鏡支氣管肺泡灌洗液中總磷脂、飽和卵
5、磷脂和總蛋白相對含量，證實(shí)了胸部手術(shù)患者存在PS的降低，大劑量沐舒坦能促進(jìn)PS的合成和分泌。1.2抗炎作用Park［6］發(fā)現(xiàn)沐舒坦可抑制人白細(xì)胞和肥大細(xì)胞。釋放組織胺，白三烯和細(xì)胞因子，其認(rèn)為抑制反應(yīng)可能是通過其對中性粒細(xì)胞激活過程（包括細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平的變化）的抑制作用來完成。其發(fā)現(xiàn)沐舒坦對分別活化的人腺體肥大細(xì)胞和皮膚肥大細(xì)胞組織胺釋放的抑制率可達(dá)到50%以上。Gibbs等［7］發(fā)現(xiàn)沐舒坦不僅能抑制肥大細(xì)胞和白細(xì)胞釋放急性炎癥介質(zhì)，而且能減少嗜堿粒細(xì)胞產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子。同時(shí)沐舒坦還能明顯降
6、低肺組織對?組胺的反應(yīng)性⑻。Nawrocka等［9］的實(shí)驗(yàn)表明經(jīng)沐舒坦預(yù)處理的大鼠能阻止巨噬細(xì)胞向肺組織的內(nèi)流從而保護(hù)肺組織免受損傷。對其可能的抗炎機(jī)制研究。1.3抗氧化作用大量研究表明反應(yīng)性的自由氧基團(tuán)在許多肺部疾病的發(fā)病，例如自發(fā)性肺纖維化，成人呼吸窘迫綜合征，囊性纖維化，都起到更要的作用。因此增強(qiáng)其抗氧化防御機(jī)制可能是一種可行的治療途徑。Nowark［10］等發(fā)現(xiàn)沐舒坦能有效增強(qiáng)肺組織的自身氧化防御作用，并能充當(dāng)肺脂質(zhì)的抗氧化劑。Teramoto［11］等還研究了沐舒坦對IgG活化中性粒細(xì)胞呼
7、吸爆發(fā)，脫顆粒和胞漿內(nèi)鈣離子改變的抑制效果。通過刺激中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的過氧化物和H202,可以被沐舒坦以劑量依賴性方式抑制。沐舒坦對中性粒細(xì)胞產(chǎn)生H202的抑制作用比過氧化物更強(qiáng)。脂多糖活化的鼠腹腔巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的亞硝酸鹽被沐舒坦抑制后明顯減少，并呈劑量依賴性。同樣沐舒坦劑量依賴性地減少中性粒細(xì)胞髓過氧化物酶和溶菌酶的釋放,lOOmmol/L濃度的沐舒坦，其抑制率可達(dá)到37.1%?64.2%。10~100inmol/L的沐舒坦可抑制活化中性粒細(xì)胞對鈣離了的攝取。研究表明，沐舒坦可以抑制活化的中性粒細(xì)胞的
8、反應(yīng)，包括呼吸爆發(fā)，溶菌酶的釋放,這可能與沐舒坦抑制了中性粒細(xì)胞活化過程中某個(gè)環(huán)節(jié)，包括細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度的改變。除了以上作用外，Olivieri及同事還發(fā)現(xiàn)氨漠索能夠增強(qiáng)黏液纖毛清楚功能［12］oTyrakowski［13］還研究了沐舒坦對氣道壁跨上皮細(xì)胞電位差的影響，結(jié)果認(rèn)為沐舒坦影響了由咳嗽受體所誘發(fā)的離子轉(zhuǎn)運(yùn)過程，從而增強(qiáng)咳嗽的清除作用oNemcekova等［14］研究了沐舒坦對咳嗽反射的影響,結(jié)果揭示，沐舒坦具有咳嗽抑制作用，且對組胺所誘發(fā)的氣道平滑肌收縮作
