諾氟沙星制藥工藝大全備課講稿.ppt

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1、諾氟沙星制藥工藝大全結(jié)構(gòu)分析：諾氟沙星結(jié)構(gòu)中1位和7位的C-N鍵是切斷的首選，乙基和哌嗪基可以在成環(huán)之后引入。按成環(huán)時(shí)是否已引入哌嗪基，諾氟沙星的合成路線可分為兩種：先合成喹諾酮酸再引入哌嗪基的路線先合成或引入哌嗪基再合成喹諾酮酸的合成路線合成路線一：3-氯-4-氟苯胺與2-乙氧亞甲基丙二酸二乙酯(EMME,diethyl2-(ethoxymethylene)malonate)反應(yīng)，再經(jīng)GouldJacobs反應(yīng)合成喹諾酮酸酯。一、先合成喹諾酮酸再引入哌嗪基以3-氯-4-氟苯胺為原料優(yōu)點(diǎn)：原料易得收率較高成本較低反應(yīng)原料EMME沸點(diǎn)較高,需高溫真空蒸餾才能

2、得到。環(huán)合反應(yīng)溫度高哌嗪縮合收率較低，生成氯哌酸副產(chǎn)物缺點(diǎn)：合成路線二：3-氯-4-氟苯胺與原甲酸三乙酯反應(yīng)分析：此法避免了使用EMME，但也有一些副產(chǎn)物，用于合成喹諾酮酸酯收率較低，質(zhì)量較差。而且環(huán)合時(shí)需要250~260℃的高溫，能耗較大。改進(jìn)：目前生產(chǎn)上多采用酯與硼化物制成螯合物,再哌嗪化,因4-羧基氧原子的P電子向硼原子空軌道上轉(zhuǎn)移,使它的負(fù)電效應(yīng)增大,從而大大活化了7-位氯原子,提高了取代反應(yīng)的化學(xué)區(qū)域?qū)Ｒ恍浴Ｔ谶哙嚎s合時(shí)加入硼化物可使縮合收率提高到90%以上。合成路線三：3-氯-4-氟苯胺與原甲酸三乙酯和乙酰乙酸乙酯（三乙）反應(yīng)分析：此法使用乙酰

3、乙酸乙酯三乙降低了成本，減少了能耗。二、先合成或引入哌嗪基再合成喹諾酮酸1、以2-氟苯胺為原料合成合成路線圖如下：2、以3-氨基-4-氟硝基苯為原料合成合成路線圖如下：3、以2-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸乙酯為原料合成合成路線圖如下：以上先引入哌嗪環(huán)的方法一般收率較低，還處在實(shí)驗(yàn)室研究階段！目前,國(guó)內(nèi)外通常以3-氯-4-氟苯胺為起始原料,與原甲酸三乙酯、丙二酸二乙酯環(huán)合后經(jīng)乙基化、水解、哌嗪縮合、精制等步驟最終制得諾氟沙星。（路線二）也有以3-氯-4-氟苯胺和2-乙氧亞甲基丙二酸二乙酯(EMME)直接作為起始原料制得中間體3-氯-4-氟苯胺基甲叉基丙二酸二

4、乙酯（路線一）現(xiàn)狀：謝謝觀看！此課件下載可自行編輯修改，僅供參考！感謝您的支持，我們努力做得更好！謝謝