糖尿病痛性神經(jīng)病變的發(fā)病機制和治療

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糖尿病痛性神經(jīng)病變的發(fā)病機制和治療

1糖尿病在世界范圍的流行趨勢:1.ZimmetP,etal.Nature2001;414:782–7.2.www.idf.org/node/1049?unode=3B96844A-C026-2FD3-87E85FD2293F42E9.3013517122013001PatientsWithDiabetes(Millions)Year5002366millionpeoplewithDMin2011

2近年來在兒童或青少年中2型糖尿病的流行呈引人注目地增高2型糖尿病成為年輕人日益增長的威脅

3糖尿病并發(fā)癥糖尿病眼底病變適齡成人失明的主要原因糖尿病腎病終末期腎病的主要原因糖尿病外周神經(jīng)病變非創(chuàng)傷性下肢截肢的主要原因心血管疾病中風增加2-4倍的心血管死亡和中風

4DiabetesCare2010;33:2285-93

5

6末梢、對稱性、多神經(jīng)病變(DSPN)–50%ofDM與視網(wǎng)膜病變和腎臟病變相關嚴格血糖控制可以預防微血管并發(fā)癥慢性高糖的暴露是腦血管病變的危險因素足潰瘍和截肢最強的危險因素對稱性、長度依賴性、感覺-運動性神經(jīng)病變

7糖尿病伴發(fā)疾病(IHD,CVD,PVD,obesity,Nephropathy,DR,↑BP,↑LDL,A1c神經(jīng)病變疼痛燒灼感電擊/針刺痛深部痛感覺遲鈍麻木末梢、對稱性夜間加重自主神經(jīng)病變體位性低血壓心臟自主神經(jīng)病變胃輕癱腹瀉便秘尿失禁性功能障礙出汗感覺遲鈍足潰瘍感染截肢跌倒上肢癥狀.運動癥狀.

8DiabetesUK“Puttingfeetfirst”http://www.diabetes.org.uk/Documents/Professionals/Education%20and%20skills/Footcare-pathway.0212.pdf英國糖尿病學會推薦每年進行足部檢查足部檢查應脫鞋和襪子檢查足部畸形的部位檢查出現(xiàn)胼胝的部位尋找潰瘍的征象詢問以往是否有潰瘍檢查足背動脈波動外周神經(jīng)的檢查(10g單絲或振動覺)檢查鞋襪詢問是否出現(xiàn)神經(jīng)痛

9“陽性”癥狀持續(xù)性燒灼樣痛或鈍痛陣發(fā)性電擊樣刺痛感覺異常(痛性感覺異常)誘發(fā)痛(痛覺過敏,痛覺超敏)“陰性”癥狀(感覺或痛覺缺失)麻木痛覺減退,痛覺喪失感覺遲鈍,感覺缺失DPN的診斷:病史

10臨床評估:總結病史體征感覺癥狀運動癥狀功能障礙評估排除其它原因導致的神經(jīng)病變原因感覺神經(jīng)反射檢查振動覺輕觸覺針刺覺10g尼龍單絲檢查評估鞋襪

11DPN的診斷疑似DPNDPN的癥狀或體征可能DPNDPN的癥狀和體征確診DPNDPN的癥狀或體征及和神經(jīng)傳導檢查異常多倫多糖尿病神經(jīng)病變專家共識Tesfayeetal.DiabetesCare2010;33:2285-93

12NC-statDPN檢查—檢測步驟和臨床用途檢測時間少于1分鐘包括4個步驟臨床益處早期檢測協(xié)助診斷評估病變程度強化血糖控制的意義改善足部護理為醫(yī)生提供參考加強患者教育鑒別診斷

13%NGTi-IFGi-IGTIFG+IGTNewDMKnownDMn=577n=55n=183n=46n=62n=177MONICA/KORAAugsburgSurveyF4(Age:61-82yr;n=1100)NGT=normalglucosetolerancei-IFG=isolatedimpairedfastingglucosei-IGT=isolatedimpairedglucosetolerance?vibrationand/orpressuresensationBongaertsetal.,DiabetesCare2012;35:1891-3糖尿病神經(jīng)病變在糖尿病前期和糖尿病的流行情況

14%Unawarei-IFGi-IGTIFG+IGTNewDMKnownDMn=55n=183n=46n=62n=177i-IFG=isolatedimpairedfastingglucosei-IGT=isolatedimpairedglucosetolerance%withPNP6%15%24%16%22%Question:Hasaphysicianevertoldyouthatyousufferfromnervedamage,neuropathyordiabeticfoot?Bongaertsetal.,DiabetesCare2013;36:1141-6無感知的糖尿病神經(jīng)病變在糖尿病前期和糖尿病患者非常流行

15Sheffield調查:精神情感障礙

16Galeretal.,DiabetesResClinPract,2000EnjoymentoflifeSleepMobilityNormalworkRecreationalactivitiesSocialactivitiesGeneralactivityMoodRelationsSelf-carePercentagewithsubstantialinterferenceoutofn=105withpainModifiedBriefPainInventory(BPI)score?5%糖尿病痛性神經(jīng)病變影響日?；顒?/p>

17慢性疼痛可導致睡眠障礙，而睡眠障礙也可對疼痛造成不利影響心理癥狀和慢性疼痛顯著相關慢性疼痛中常見的惡性三角關系Argoff.ClinJPain.2007;23:15-22;NicholsonandVerna.PainMed.2004;5(S1):S9-S27;睡眠障礙心理癥狀功能損傷疼痛相關的疼痛

18Tesfayeetal.NEnglJMed2005;352:341-50總膽固醇甘油三酯BMI糖尿病病程HbA1c變化HbA1c吸煙高血壓1.571.381.481.361.401.271.211.15Model1:withoutCVDandretinopathyOddsratios(95%CI)n=1101withtype1DM;FU:7.3±0.6yrs

19初診的2型糖尿病患者表皮內的神經(jīng)纖維密度和腓感覺神經(jīng)傳導速度(SNCV)和腓感覺神經(jīng)動作電位(SNAP)IENFD(fibers/mm)*Diabetic(n=86)Control(n=48)*P<0.001皮膚活檢腓感覺神經(jīng)傳導速度(SNCV)*SuralSNCV(m/s)腓感覺神經(jīng)動作電位(SNAP)SuralSNAP(μV)**P<0.001*P=0.006Ziegleretal.,ADA,2012

20糖尿病神經(jīng)病變的病因

21動脈靜脈外周神經(jīng)的解剖毛細血管

22ControlDPN1.TesfayeS,etal.Diabetologia.1993;36:1266—74在糖尿病神經(jīng)病變中有髓鞘的神經(jīng)纖維缺失

23通過顯微鏡觀察糖尿病患者：神經(jīng)活檢顯示毛細血管呈閉塞狀態(tài)糖尿病神經(jīng)病變微血管受損DPNDiabeticControl1.CameronNA,etal.Diabetologia.2001;44:1973—88BMEndo.

24ControlDPN1.TesfayeS,etal.Diabetologia.1993;36:1266—74糖尿病神經(jīng)病變微血管異常VeinArtery

25動脈靜脈毛細血管閉塞導致動靜脈分流毛細血管

26已確診DPN的血流受損正常確診DPN1.TesfayeS,etal.Diabetologia.1993;36:1266—74.動脈靜脈

27糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病機制外周的損害中樞損害1.EatonS,etal.Lancet.2001;358:35—6.糖尿病受損可能更多的原因d+

28NNDPPL周圍灰質體積(ml)Controlvs.Neuropathy(p=0.016)DiabeticControlvs.Neuropathy(p=0.07)脊髓萎縮40455055606570交叉區(qū)域(mm2)HVNoDNPainlessDN健康對照組vs.伴有DSP的糖尿病患者（p=0.016）不伴有DSP的糖尿病患者vs.伴有DSP的糖尿病患者（p=0.07）EatonS,etal.Lancet.2001;358:35-6191010EatonS,etal.Lancet.2001;358:35-6健康對照組不伴有DSP的糖尿病患者伴有DSP的糖尿病患者

29DiabeticcontrolNeuropathy臨床特征電生理檢查定量感覺檢測(QST)1.CameronNA,etal.Diabetologia.2001;44:1973–1988;2.TesfayeS,etal.Diabetologia.1993;36:1266–1274.痛性神經(jīng)病變與非痛性神經(jīng)病變

30Chengetal.,JPain.2013May16.PublishedonlinePainfulDPNPainfulDPNPainfulDPNPainlessDPN痛性與非痛性神經(jīng)病變相比較：增多的軸突再生和腫脹

31外周神經(jīng)的激活導致中樞的過度興奮I外周神經(jīng)IIIIIIVVVIXXIVIIVIII后根神經(jīng)脊髓AδAδAα/βC

32下丘腦thalamus

33糖尿病痛性和非痛性神經(jīng)病變下丘腦血流的差別SelvarajahetalDiabetesCare2011

34外周神經(jīng)興奮組織損傷神經(jīng)損傷觸摸痛周圍刺激閾值降低自發(fā)活性增加感受野擴大痛覺過敏自發(fā)性疼痛中樞敏感化(脊髓,髓上,皮層)傷害癥狀萎縮感覺喪失神經(jīng)喪失Tesfayeetal.DiabetesCare(InPress)

35糖尿病伴發(fā)疾病(IHD,CVD,PVD,obesity,Nephropathy,DR,↑BP,↑LDL,A1c神經(jīng)病變疼痛burningshooting/stabbingdeepachingdysesthesiasasleepnumbnessDistal/symmetricnocturnal-exacer不敏感infectionamputationfallsUpperlimbsymp.Motorsymp.footulceration癥狀病因

36糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病機制高血糖轉運自由的金屬離子自氧化糖基化終末產(chǎn)物內源性清除劑活性氧化產(chǎn)物糖尿病多元醇旁路血脂異常必需脂肪酸代謝障礙神經(jīng)病變DAGPKC?AIIETNOPGI2EDHF血管功能障礙神經(jīng)和神經(jīng)節(jié)血流神經(jīng)內膜缺氧缺血/再灌注A-VshuntingONOO-Cameronetal.,Diabetologia,2001;44:1973-88PKC?抑制劑ARIs抗氧化劑aα-硫辛酸亞油酸GLADGLA花生四烯酸GLAAGE抑制劑ACE-I.,ARBC-肽

37Ziegleretal.,DiabeticMed,2004;21:114-21?%薈萃分析ALADINIII支持?-硫辛酸;p<0.05GMwith95%CINATHANIISYDNEY?-硫辛酸試驗根據(jù)下肢神經(jīng)損傷評分(NIS-LL)進行評估

38Albersetal.,DiabetesCare,2010DCCTBaselineDCCTEndEDICYear13-14%withDPN**p<0.05*DCCT/EDICReducedincidenceofDPNfollowingpreviousintensivetreatment(“metabolicmemory”)

39G?deetal.,NEnglJMed2003;348:383-93StenoType2Study:7.8yrfollow-upEffectsofmultifactorialinterventiononprogressionofneuropathyandmicroangiopathy0.00.51.01.52.02.5IntensivetherapybetterConventionaltherapybetterRelativeRiskVariable(95%CI)P-ValueNephropathy0.39(0.17-0.87)0.003Retinopathy0.42(0.21-0.86)0.02AN0.37(0.18-0.79)0.002DPN1.09(0.54-2.22)0.66BP<130/80HbA1c<6.5%TC<4.5mmol/l

4041痛性神經(jīng)病變治療目標的管理ArgoffCE,etal.MayoClinProc.2006;81(Suppl4):S12-25.,第一>50%疼痛緩解,這就是事實!臨床上我們仍需繼續(xù)努力改善糖尿病神經(jīng)病的疼痛癥狀第二恢復或改進功能的測定,生活質量,睡眠和情緒疼痛和功能是很難改善治療應該緩解疼痛和希望隨后改善功能如果功能無法隨后改善，出現(xiàn)殘余疼痛時，應盡可能的采取措施來幫助患者恢復功能

41神經(jīng)痛的治療:總的原則確定合適和有效的藥物用于每位患者；每一位患者需要個體化治療，根據(jù)有效性和副反應來仔細地選擇藥物的劑量；藥物應從小劑量和滴定劑量開始，應使用一段較長的時間（尤其在老年人）；使用一種簡易的評估功能的測量工具來觀察對治療的效果。

42神經(jīng)痛的治療:總的原則評估伴發(fā)病的臨床狀況，年齡，睡眠情況和情緒，指導選擇合適的藥物考慮藥物之間的相互干擾考慮患者的日常生活和喜好使用一種簡易的篩查工具來檢測疼痛的緩解程度，睡眠，情緒和個體的功能反應

43神經(jīng)痛的治療:總的原則關注患者對選擇治療的關心和希望，包括獲益和副作用為什么選擇個體化治療應對的策略包括患者決定處方藥物和如何堅持服用

44血糖接近正常(HbA1c6—7%)1,2三環(huán)類抗抑郁藥/SSRI1抗驚厥藥1,2卡馬西平加巴噴丁曲馬多,羥考酮1,3,4利多卡因靜脈注射/口服美西律1外用辣椒素,TENS、針刺療法、ESCS等1,6ESCS=脊髓電刺激;ISDN消心痛;SSRI選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑;TENS=經(jīng)皮神經(jīng)電刺激1.TesfayeS,KemplerP.Diabetologia.2005;48:805—7.2.BackonjaM,etal.JAMA.1998;280:1831—6.3.GimbelJS,etal.Neurology.2003;60:927—34.4.WatsonCP,etal.Pain.2003;105:71—8.5.RaymanG,etal.DiabetesCare.2003;26:2697—8.6.TesfayeS,etal.Lancet.1996;348:1696—701.痛性糖尿病神經(jīng)病變的治療（截至2003年）1

45抗抑郁藥度洛西汀—indicatedforpainfulDPN(EMEA,FDA)Venlafaxine抗驚厥藥普瑞巴林—indicatedforpainfulDPN(EMEA,FDA,Japan)TopiramateOxcarbazepineLamotrigineSodiumValproateLacosamide治療糖尿病痛性神經(jīng)病變新的藥物(2003—2013)SNRI=serotoninnoradrenalinereuptakeinhibitorBotulinumToxinVEGFgenetransferActoveginSativex(cannabis)Tapentadol(FDA)α-硫辛酸

46糖尿病痛性神經(jīng)病變的治療很多的問題：很少的回答？目前的治療不能提供令人滿意的疼痛的緩解哪一種藥物是最佳的一線藥物?哪一種藥物是最佳的一線聯(lián)合藥物?對于單藥治療，什么是臨床意義的緩解。如果藥物有效，我們需要多久才能看到效果？換藥或聯(lián)合?根據(jù)藥物不同的機制進行早期聯(lián)合或試用單藥最大劑量？

47試著來回答相關的臨床問題:“對于那些疼痛不緩解的患者，增加目前推薦的一線單藥治療劑量或聯(lián)合另一種推薦的藥物是更好的選擇？”度洛西丁60mg+普瑞巴林300Vs.[度洛西丁120or普瑞巴林600]COMBO-DN-Study:PrimaryEnd-Point

48強化治療期(8周)Pregabalin300mg/day:N=403度洛西汀60mg/day:N=401普瑞巴林300mg/day:N=403度洛西汀120mg/day:N=74度洛西汀60mg/day普瑞巴林300mg/dayN=75普瑞巴林300mg/day度洛西汀60mg/day:N=95普瑞巴林600mg/day:N=99聯(lián)合用藥組單藥高劑量組無效（疼痛緩解(<30%）初始治療期vs入組：N=1074隨機化：N=811隨機化和治療：N=804

49簡明疼痛調查隨著時間的24小時平均疼痛評分?初始治療次要評價指標:BPI-MSF度洛西汀(60mg/day)vs.普瑞巴林(300mg/day)度洛西汀普瑞巴林LillyDataonFile.TesfayeS,WilhelmSetal(submitted)度洛西汀普瑞巴林初始治療期（周）LS均值（95%CI）BPI平均疼痛評分

50聯(lián)合治療vs.單藥治療主要評價指標:BPI-MSF簡明疼痛調查隨著時間的的24小時平均疼痛評分?強化治療LillyDataonFile.TesfayeS,WilhelmSetal(submitted)聯(lián)合治療單藥治療強化治療期（周）LS均值（95%CI）BPI平均疼痛評分

51如果每一個治療都無效，還有哪些方法？

52脊髓刺激

530102030405060708090100backgroundpainpeakpainoffoffononVASScorep<0.01p<0.01使用脊髓電刺激，隨訪三年患者TesfayeS,etal.Lancet.1996;348:1696-701

54焦慮抑郁憤怒恐懼喪失自信心理因素痛性DPN的療效受到多種因素影響CVA=腦血管意外;IHD=缺血性心臟疾病;PVD=周圍血管病變.對治療缺乏療效–為什么?

55失業(yè)婚姻不和諧孤立喪失社會地位焦慮抑郁憤怒恐懼喪失自信社會因素心理因素CVA=腦血管意外;IHD=缺血性心臟疾病;PVD=周圍血管病變.痛性DPN的療效受到多種因素影響

56失業(yè)婚姻不和諧孤立喪失社會地位焦慮抑郁憤怒恐懼喪失自信血管病變PVD/IHD/CVA視力喪失肥胖腎臟病變自主神經(jīng)病變潰瘍走路不穩(wěn)和跌倒社會因素心理因素CVA=腦血管意外;IHD=缺血性心臟疾病;PVD=周圍血管病變.痛性DPN的療效受到多種因素影響

57多學科治療組醫(yī)生,護士,理療師,疼痛專家,心理學家咨詢行為治療血糖控制生活方式改變神經(jīng)調節(jié)互補治療藥物療法物理療法輔助設備是否該對目前的臨床實踐進行重新評價?

58總結–(1)在糖尿病的治療中應該考慮糖尿病神經(jīng)病變或痛性神經(jīng)病變；DPN發(fā)病機制中包含血管因素；中樞性機制在慢性和持續(xù)性疼痛起著重要的作用，但是疼痛也影響認識功能、環(huán)境和情緒；中樞神經(jīng)影像學檢查加深了我們對糖尿病痛性神經(jīng)病變的了解。

59總結–(2)控制血糖能夠阻止1型糖尿病導致的神經(jīng)病變的發(fā)生,但是對于2型糖尿病無此作用，盡管需要做更多的研究來證實。大量的證據(jù)中靜脈使用?-硫辛酸是唯一改善神經(jīng)病變的藥物；癥狀的治療必須依據(jù)每個患者的癥狀來調整方案，應考慮聯(lián)合治療包括失眠、焦慮和抑郁；為了減少不良事件發(fā)生的頻率，治療的劑量必須仔細地達到有效劑量。

60謝謝