獲得性血友病A診斷與治療中國指南（2021年版）

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中華血液學(xué)雜志2021年10月第42卷第10期ChinJHematol，October2021，Vol.42，No.10·793·?標(biāo)準(zhǔn)與討論?獲得性血友病A診斷與治療中國指南（2021年版）中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會血栓與止血學(xué)組中國血友病協(xié)作組通信作者：楊仁池，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所），實(shí)驗(yàn)血液學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國家血液系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津300020，Email：rcyang65@163.comDOI：10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2021.10.001ChineseguidelinesonthediagnosisandtreatmentofacquiredhemophiliaA(2021)ThrombosisandHemostasisGroup,ChineseSocietyofHematology,ChineseMedicalAssociation;HemophiliaTreatmentCenterCollaborativeNetworkofChinaCorrespondingauthor:YangRenchi,StateKeyLaboratoryofExperimentalHematology,NationalClinicalResearchCenterforBloodDiseases,InstituteofHematologyandBloodDiseasesHospital,ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Tianjin300020,China.Email:rcyang65@163.com一、概述制定政策提供依據(jù)，我們先后制定了相關(guān)的中國專［12-13］獲得性血友病A（AcquiredHemophiliaA,家共識/指南。近年來，國內(nèi)外有多項(xiàng)前瞻性登AHA）是一種由于循環(huán)血中出現(xiàn)抗凝血因子Ⅷ記研究結(jié)果發(fā)表，如CARE研究、歐洲GTH研究等，［5,14-15］（FⅧ）自身抗體導(dǎo)致FⅧ活性（FⅧ∶C）降低的獲得對于AHA的診療提供了新的依據(jù)。因此，有性出血性疾病。其特點(diǎn)為既往無出血史和無陽性必要基于更高等級的最新證據(jù)對指南進(jìn)行更新，為家族史的患者出現(xiàn)自發(fā)性出血或者在手術(shù)、外傷或AHA診治提供恰當(dāng)?shù)呐R床指導(dǎo)。侵入性檢查時(shí)發(fā)生異常出血。出凝血篩查以孤立二、推薦等級［16］性活化的部分凝血活酶時(shí)間（APTT）延長為特征。根據(jù)GRADE方法，本指南推薦等級如下：AHA的年發(fā)病率約為1.5/100萬，可發(fā)生于男1級推薦：相當(dāng)于“指南推薦”，代表該推薦對患女各年齡段，兩個(gè)發(fā)病高峰分別為育齡女性的圍產(chǎn)者的安全性及獲益明顯高于風(fēng)險(xiǎn)和負(fù)擔(dān)。1B級：［1-3］期及60歲以上人群，兒童罕見。大約有50％的該推薦至少有一項(xiàng)觀察性或干預(yù)性研究的數(shù)據(jù)支AHA患者可以發(fā)現(xiàn)病因或基礎(chǔ)疾病，如自身免疫性持，且該推薦在大多數(shù)情況下適用于大多數(shù)患者；疾病、惡性腫瘤、藥物引起、感染等，1％～5％的患1C級：該推薦缺乏此類證據(jù)支持，但是仍然對患者［3-8］者發(fā)生于妊娠期或產(chǎn)后1年內(nèi)。本病的出血表型的安全或獲益很重要。具有異質(zhì)性，可有嚴(yán)重出血或者輕微出血甚至沒有2級推薦：相當(dāng)于“指南建議”，用于表示較弱的出血表現(xiàn)?；颊呔驮\時(shí)的臨床特征無法預(yù)測病程推薦，該建議可能會隨著更新證據(jù)的出現(xiàn)發(fā)生改［2,5,9］中是否會發(fā)生嚴(yán)重出血事件。早期報(bào)道本病的變。2B級：病例登記或研究數(shù)據(jù)支持該建議；死亡率可高達(dá)42％，近年來報(bào)道的死亡率不超過2C級：無前述數(shù)據(jù)支持。12％，中國獲得性血友病登記（CARE）研究中死亡三、診斷率為6.7％，主要死亡原因包括出血、基礎(chǔ)疾病以及由于AHA具有罕見、突發(fā)及出血異質(zhì)性大的特［10-11］繼發(fā)于免疫抑制治療（IST）的嚴(yán)重感染等。點(diǎn)，并且有時(shí)患者首診并非在血液科而導(dǎo)致診斷延AHA治療成功的關(guān)鍵在于及時(shí)診斷、及早給予恰遲，因此國內(nèi)外對于本病的認(rèn)識均有待提高。當(dāng)?shù)闹委?。CARE研究顯示患者首次出血至確診所需中位時(shí)間［5］為了規(guī)范國內(nèi)同行的診療行為，并為有關(guān)部門為30d，就診時(shí)嚴(yán)重出血的患者占60.9％。因此，fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz

1·794·中華血液學(xué)雜志2021年10月第42卷第10期ChinJHematol，October2021，Vol.42，No.10早期診斷有助于及時(shí)選擇合適的止血方案、預(yù)防嚴(yán)（LA）、同時(shí)服用抗凝藥物等。本指南中APTT延長重出血并及時(shí)清除抗體以恢復(fù)FⅧ∶C。的定義為超過本實(shí)驗(yàn)室的正常參考范圍上限，或超遇到以下情況時(shí)需要考慮本病的診斷：①既往過當(dāng)天本實(shí)驗(yàn)室正常對照值10s以上。通過建立簡無出血史的非血友病患者（尤其是老年人或者產(chǎn)化的診斷路徑（圖1），讓臨床醫(yī)師能夠快速考慮并后）出現(xiàn)自發(fā)性出血或外傷、有創(chuàng)操作后發(fā)生與預(yù)及早診斷本病，并選擇恰當(dāng)?shù)闹委?。?3,17］期不符的過度出血，合并不能解釋的孤立性APTT1.APTT混合血漿糾正試驗(yàn)：確定APTT延延長（1B級）；②術(shù)前發(fā)現(xiàn)不能解釋的孤立性APTT長后應(yīng)進(jìn)行正常血漿混合糾正試驗(yàn)，簡稱APTT糾［10］延長（1C級）。正試驗(yàn)（2B級）。即正常血漿和患者血漿按1∶1混（一）臨床表現(xiàn)合后，于即刻和37℃孵育2h后再分別測定APTT，主要臨床表現(xiàn)是近期急性出血，多為自發(fā)性，并與正常血漿和患者本身的APTT進(jìn)行比較，若不［13］也可發(fā)生在手術(shù)/侵入性檢查后，既往無出血史，無能糾正應(yīng)考慮可能存在抑制物。本指南定義的出血性疾病家族史。最常見的出血部位是皮下出APTT糾正是指超過正常混合血漿5s以內(nèi)（或延長血（約80％），肌肉出血次之（約40％），其他出血部＜15％）或在實(shí)驗(yàn)室正常參考范圍內(nèi)；本指南定義位有泌尿生殖系、胃腸道、腹膜后和顱內(nèi)出血等，關(guān)的APTT不糾正是指超過正?；旌涎獫{5s以上（或［1-2,5］節(jié)出血少見。出血的危害取決于出血部位及出延長＞15％）或高于實(shí)驗(yàn)室正常參考范圍。FⅧ抑血量，顱內(nèi)出血、咽喉部出血及胃腸道等部位出血制物特點(diǎn)是時(shí)間及溫度依賴性，大多數(shù)抗體（尤其可能危及生命，前臂或下肢出血導(dǎo)致骨筋膜室綜合是較弱抗體）可以即刻完全或部分糾正，孵育2h后征、髂腰肌出血損傷股神經(jīng)時(shí)具有很高的致殘性，不能糾正，高滴度抑制物可表現(xiàn)為即刻不能糾正。部分出血嚴(yán)重病例伴有貧血及血腫引致相關(guān)并發(fā)由于采用的試劑、儀器不同，每個(gè)實(shí)驗(yàn)室需根據(jù)自癥，有時(shí)深部出血而皮膚表面并無瘀斑而難以及時(shí)身的經(jīng)驗(yàn)建立相應(yīng)的規(guī)范和判讀標(biāo)準(zhǔn)。糾正試驗(yàn)判斷為出血。少數(shù)患者沒有出血表現(xiàn)，因其他原因用于區(qū)分凝血因子缺乏或抑制物的存在，由于缺乏［4-5］檢查凝血功能發(fā)現(xiàn)孤立性APTT延長而就診。標(biāo)準(zhǔn)化，因此不能單獨(dú)用來確定或者排除AHA的診（二）實(shí)驗(yàn)室檢查與診斷斷，需要同時(shí)進(jìn)行FⅧ∶C、FⅧ抑制物定量和LA檢［13,17］疑似AHA的患者需要進(jìn)行APTT混合血漿糾測，以盡快確診。正試驗(yàn)進(jìn)行抑制物篩查，推薦FⅧ∶C檢測及抑制物2.凝血因子活性檢測：單一FⅧ∶C降低提示可定量來確診（1B級）。如果同時(shí)伴有凝血酶原時(shí)間能為AHA，需要除外遺傳性血友病A、血管性血友（PT）延長等，需要排除其他原因，如狼瘡抗凝物?。╒WD）和獲得性VW綜合征（AVWS）（1B級）。FⅧ：凝血因子Ⅷ；FⅧ∶C：凝血因子Ⅷ活性；VWD：血管性血友病圖1獲得性血友病A（AHA）診斷路徑fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz

2中華血液學(xué)雜志2021年10月第42卷第10期ChinJHematol，October2021，Vol.42，No.10·795·少數(shù)患者所有內(nèi)源性凝血因子活性都降低，可能是2.其他獲得性凝血因子缺乏癥：引起孤立性由于FⅧ抑制物消耗底物血漿中FⅧ所致的假象。APTT延長者還見于其他內(nèi)源途徑的因子（FⅨ、解決的方法是將患者血漿進(jìn)行一系列稀釋后再檢FⅪ、FⅫ）及VWF缺乏，可通過相應(yīng)的凝血因子及測相應(yīng)的凝血因子活性，其他凝血因子活性隨著稀抑制物檢測進(jìn)行鑒別。需要指出的是，其他因子抑釋比例增加而逐漸升高，但是FⅧ∶C變化不大。LA制物（如FⅤ）在高滴度時(shí)也會干擾其他因子一期法由于抑制依賴磷脂凝血過程而導(dǎo)致APTT延長，也活性檢測結(jié)果，需注意鑒別，方法可采用前述的稀可能會造成一期法檢測內(nèi)源性凝血因子活性降低釋法。的假象，但所有受影響的凝血因子活性隨著稀釋比3.LA：由于可以抑制磷脂功能，LA可表現(xiàn)為例增加而逐漸升高。APTT延長（常見）和PT延長（少見）且不能被正常［18］3.抑制物的定量：確診AHA必須測定抑制物血漿糾正。LA引起的APTT延長一般為非時(shí)間依滴度，常用的檢測方法為Bethesda法及Nijmegen改賴性，少數(shù)（10％～15％）可表現(xiàn)為時(shí)間依賴性。因良法。將不同稀釋度的患者血漿與正常血漿等量此，時(shí)間依賴性的抑制物特性并不能完全區(qū)分FⅧ混合，37℃孵育2h，測定殘余FⅧ∶C。能使正常血抑制物和LA。利用加入補(bǔ)充外源磷脂能夠縮短或漿FⅧ∶C減少50％時(shí)，則定義為FⅧ抑制物的含量糾正APTT的特點(diǎn)，通過各種依賴磷脂的試驗(yàn)如稀為1個(gè)Bethesda單位（BU），此時(shí)患者血漿稀釋度的釋的蝰蛇毒試驗(yàn)（dRVVT）等證實(shí)LA的存在。倒數(shù)即為抑制物滴度，以BU/ml血漿表示。抑制物L(fēng)A引起APTT延長的特點(diǎn)可導(dǎo)致體外試驗(yàn)中滴度≥0.6BU/ml則為陽性。在Bethesda方法基礎(chǔ)內(nèi)源性凝血因子用一期法檢測時(shí)活性“降低”的假［19］上改良的Nijmegen方法可以增加抑制物滴度較低象。發(fā)色底物法一般對LA不敏感；可用來鑒別。［18］時(shí)（＜1BU/ml）的特異性及敏感性。例如一期法檢測FⅧ∶C降低，而發(fā)色底物法檢測Bethesda法及Nijmegen改良法設(shè)計(jì)的初衷是FⅧ∶C正常時(shí)，可以排除AHA。由于國內(nèi)發(fā)色底物為了檢測遺傳性血友病A患者中出現(xiàn)的針對FⅧ的法檢測FⅧ∶C未常規(guī)應(yīng)用，可以采用多個(gè)稀釋度樣同種抗體，這類抗體一般呈線性的1型動力學(xué)特本檢測活性的方法鑒別這種假性減少。對于疑難征。AHA患者的FⅧ抗體則多表現(xiàn)為復(fù)雜的、非線復(fù)雜病例，ELISA檢測FⅧ抗體可鑒別FⅧ抑制物和性的2型動力學(xué)特征，即快速滅活期后平臺期，有剩LA，這種檢測較少開展。需要注意少數(shù)患者可同時(shí)余FⅧ，滴度與稀釋度不呈正比，因此以上方法可能出現(xiàn)抗FⅧ的自身抗體和LA。臨床上，LA患者以并不能準(zhǔn)確估計(jì)抑制物的真實(shí)效價(jià)，建議選用殘余血栓表現(xiàn)為主，很少發(fā)生出血（出血多見于血小板FⅧ∶C最接近50％的稀釋度計(jì)算抑制物滴度計(jì)數(shù)明顯降低或伴有凝血因子缺乏時(shí)）。（2B級）。為了避免AHA患者體內(nèi)殘余FⅧ對抑制四、治療物檢測的干擾，尤其是FⅧ∶C＞5％的患者，推薦采AHA的治療應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的中心開展，或盡快轉(zhuǎn)用熱滅活方法（如56℃30mins）滅活血漿中FⅧ，再診或?qū)で髮＜医ㄗh，以及時(shí)給予恰當(dāng)?shù)闹委煛１静∵M(jìn)行檢測，以增加抑制物檢測的準(zhǔn)確性及敏感性的治療原則包括：去除誘因及治療原發(fā)病、及時(shí)治（1B級）。療及預(yù)防出血和盡早開始IST以清除FⅧ抑制物。（三）鑒別診斷（一）去除誘因及治療基礎(chǔ)疾病1.血友病A伴抑制物：血友病A伴抑制物是血伴有腫瘤、皮膚病、感染等基礎(chǔ)疾病患者應(yīng)積友病A患者接受FⅧ制劑治療后產(chǎn)生的同種抗體，極處理原發(fā)病，伴有自身免疫系統(tǒng)疾?。ㄈ缃Y(jié)締組可完全滅活外源性FⅧ，多發(fā)生于重型患者，輕型和織病、免疫性血小板減少癥等）的患者，在選擇IST中型間患者較少。血友病A患者多有自幼反復(fù)、自方案前需要充分了解并考慮既往治療史；藥物相關(guān)發(fā)性出血史，以關(guān)節(jié)和肌肉出血、關(guān)節(jié)畸型為特AHA應(yīng)脫離藥物接觸；部分患者無需特殊處理（如點(diǎn)。約2/3有家族史，符合Ⅹ連鎖隱性遺傳規(guī)律。圍產(chǎn)期女性）；對于起始沒有發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)疾病的患者，確診血友病A患者在輸注FⅧ制劑預(yù)防治療時(shí)出血病程中需注意可能病因的顯現(xiàn)，尤其一線及二線治頻率較前增加或按需治療時(shí)止血效果不佳時(shí)，應(yīng)懷療均無效或反復(fù)復(fù)發(fā)時(shí)，需要繼續(xù)查找潛在病因并疑抑制物的發(fā)生。初次擬診的血友病A患者，尤其處理。是輕型和中間型患者，在替代治療前需檢測FⅧ抑（二）止血治療制物，以除外AHA。1.止血治療原則：確診后應(yīng)立即采取措施預(yù)防fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz

3·796·中華血液學(xué)雜志2021年10月第42卷第10期ChinJHematol，October2021，Vol.42，No.10發(fā)生嚴(yán)重出血。應(yīng)避免手術(shù)、有創(chuàng)操作等，如無法快給予rFⅦa90μg/kg每2～3h1次至出血控制（1B避免，應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的中心或?qū)＜抑笇?dǎo)下，預(yù)防性應(yīng)級）；如24h后止血效果不佳，考慮轉(zhuǎn)換其他止血藥用旁路途徑止血藥物后完成（1B級）；發(fā)生肌肉血腫物（2C級）。時(shí)盡量避免手術(shù)切開，以防止發(fā)生難以控制的出（2）PCC：CARE研究中，PCC單藥止血有效率血，及時(shí)給予止血治療，避免發(fā)生骨筋膜室綜合征；為84.6％，中位止血時(shí)間為72（42,317）h，血栓事件［10］［5］由有經(jīng)驗(yàn)的人員進(jìn)行靜脈穿刺并減少穿刺次數(shù)。發(fā)生率為8.8％。在使用PCC過程中應(yīng)注意監(jiān)測止血藥物治療以控制患者急性出血為首要目血栓事件的發(fā)生。根據(jù)PCC產(chǎn)品中FⅦ含量的差標(biāo)。但是需注意血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是老年患者異，PCC可分為三因子（FⅦ含量低）和四因子或伴有血栓形成危險(xiǎn)因素（有血栓發(fā)生史、持續(xù)制（FⅦ含量高）產(chǎn)品，目前尚無兩種類型PCC療效差動、臥床等）。異的研究數(shù)據(jù)。由于抑制物滴度和FⅧ∶C與出血的嚴(yán)重程度當(dāng)無法使用rFⅦa時(shí)，建議使用PCC止血，劑量［1,4］-1-1相關(guān)性差，因此，止血治療策略的制訂應(yīng)根據(jù)一般不超過150IU·kg·d，分次使用（2B級）?；颊叱鲅膰?yán)重程度，而不是抑制物滴度或殘留（3）旁路途徑藥物聯(lián)合應(yīng)用：世界血友病聯(lián)盟FⅧ∶C（1B級）。建議遺傳性血友病A伴抑制物患者出血時(shí)，如應(yīng)用如果患者無明顯出血或僅有局部皮膚瘀斑，只單一旁路途徑藥物效果不佳，可以序貫使用rFⅦa需密切觀察并給予清除抑制物治療，不需要特殊的及aPCC，如rFⅦa90μg/kg及aPCC50IU/kg間隔［22］止血治療。對于腹膜后和咽后間隙出血、肌肉出3h1次（rFⅦa及aPCC每日4次）交替。該方案在血、顱內(nèi)出血、消化道出血、泌尿道出血、肺出血和AHA出血治療中缺乏研究，且國內(nèi)無aPCC產(chǎn)品供術(shù)后出血以及多部位出血等應(yīng)予積極止血治療。應(yīng)。如患者出現(xiàn)難以控制的出血且rFⅦa或PCC效止血治療選擇見圖2。果均不佳時(shí)，綜合權(quán)衡血栓事件并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)后，再2.旁路途徑藥物止血治療：旁路途徑藥物包括謹(jǐn)慎選擇序貫應(yīng)用rFⅦa及PCC，使用過程中需嚴(yán)重組活化人凝血因子Ⅶ（rFⅦa）和活化凝血酶原復(fù)密監(jiān)測血栓事件的發(fā)生。此外，如由于藥物可及性合物（aPCC）。aPCC未在國內(nèi)上市，一般使用凝血或經(jīng)濟(jì)原因無法持續(xù)應(yīng)用rFⅦa，可以考慮與PCC酶原復(fù)合物（PCC），但是PCC的療效僅基于回顧性序貫使用。［5］研究及登記研究數(shù)據(jù)，缺乏對照研究結(jié)果支持。3.FⅧ濃縮劑：即使在低滴度患者中，抑制物滴（1）rFⅦa：rFⅦa在多數(shù)研究中的止血有效率＞度也無法準(zhǔn)確預(yù)測AHA患者輸注FⅧ后的增量回［20-21］90％，血栓栓塞事件發(fā)生率為0～2.9％。CARE收率，F(xiàn)Ⅷ∶C水平也不能預(yù)測止血療效。EACH2及研究中，rFⅦa中位止血時(shí)間為5（2.5，6.75）h，顯著CARE研究中，F(xiàn)Ⅷ濃縮劑止血效果均低于旁路途徑［5］優(yōu)于PCC及FⅧ制劑。rFⅦa單次劑量為90μg/kg，藥物。CARE研究中，F(xiàn)Ⅷ制劑單藥止血有效率為［5］［5］也有研究者嘗試減低劑量應(yīng)用。34.4％，中位止血時(shí)間為250（202,306）h。推薦在臨床判斷出血事件需要止血治療時(shí)，盡建議僅在無法獲得旁路途徑藥物或其療效不rFⅦa：重組活化人凝血因子Ⅶ；PCC：凝血酶原復(fù)合物；FⅧ：凝血因子Ⅷ圖2獲得性血友病A止血治療選擇fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz

4中華血液學(xué)雜志2021年10月第42卷第10期ChinJHematol，October2021，Vol.42，No.10·797·佳且患者為低滴度抑制物時(shí)使用高劑量FⅧ止血。沒有經(jīng)過驗(yàn)證的實(shí)驗(yàn)室檢查可以用來監(jiān)測旁路途首次給予高劑量FⅧ（50～100IU/kg），在輸注后檢徑藥物止血效果?？沙Ｒ?guī)監(jiān)測FⅧ∶C，但與止血療測FⅧ增量回收率，并結(jié)合臨床療效調(diào)整用藥劑量效并不一定一致。及間隔，以達(dá)到預(yù)期止血療效。如療效不佳，應(yīng)及（三）抑制物清除時(shí)更換其他止血藥物（1B級）。1.一般原則：AHA的IST方案缺少隨機(jī)對照研4.1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素（DDAVP）：究，但是近年來發(fā)表的登記注冊研究結(jié)果為預(yù)后分［25］DDAVP在部分滴度＜2BU/ml且FⅧ∶C＞5％的層及個(gè)體化治療提供了數(shù)據(jù)支持。AHA患者中可能有一定療效，一般劑量為每次所有患者在確診后應(yīng)立即采取IST以清除FⅧ［9］0.3μg/kg。DDAVP有可能發(fā)生水腫、心衰、持續(xù)抑制物，恢復(fù)FⅧ∶C（1B級）。在IST方案制定及實(shí)低鈉血癥和抽搐等不良反應(yīng)。妊娠患者及2歲以下施過程中，應(yīng)注意監(jiān)測針對可能出現(xiàn)的并發(fā)癥如骨兒童禁用。老年患者多伴有心血管疾病，應(yīng)用時(shí)須髓抑制、糖皮質(zhì)激素相關(guān)不良反應(yīng)等，以避免繼發(fā)謹(jǐn)慎。對于AHA患者，僅在無其他選擇且出血輕微感染等不良事件發(fā)生。尤其對于基礎(chǔ)疾病較多的時(shí)，經(jīng)慎重評估后應(yīng)用DDAVP止血。老年AHA患者，在積極治療原發(fā)病的基礎(chǔ)上，應(yīng)權(quán)5.抗纖溶及其他藥物：抗纖溶藥物（氨甲環(huán)酸衡快速清除抑制物以降低出血風(fēng)險(xiǎn)和IST不良反應(yīng)及氨基己酸等）可作為除泌尿系出血以外其他部位之間的利弊后制定IST方案（1B級）。出血的輔助治療。局部應(yīng)用抗纖溶藥物可作為黏2.一線治療：表1中列舉了AHA患者IST一線膜等部位出血的替代方法?？估w溶藥物與旁路制方案。CARE研究中糖皮質(zhì)激素單藥、糖皮質(zhì)激素劑的聯(lián)用有增加血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)，在使用中需要注聯(lián)合環(huán)磷酰胺及給予利妥昔單抗方案的中位部分意觀察血栓事件的實(shí)驗(yàn)室檢查及臨床體征。應(yīng)避緩解時(shí)間分別為56、42及42d。免PCC與抗纖溶藥物同時(shí)使用，如必須使用建議間糖皮質(zhì)激素在患者獲得緩解或用至6周后逐漸隔6h以上，以降低血栓事件風(fēng)險(xiǎn)。減停。有大劑量地塞米松用于AHA一線治療的報(bào)［27］雙特異性抗體艾美賽珠單抗用于AHA的報(bào)道道，但并不能改善感染率及死亡率。環(huán)磷酰胺除逐漸增多，由于血藥濃度達(dá)峰需要數(shù)周，只能用于上述方案外，亦可200mg隔日1次靜脈給藥。預(yù)防出血，不能用于治療急性出血。在一項(xiàng)包含12例3.二線治療及其他治療：AHA患者經(jīng)過一線治患者的研究中應(yīng)用的方案為3mg/kg皮下注射每周療3～5周后抑制物滴度無明顯下降或FⅧ∶C較基1次，共2～3次，隨后1.5mg/kg每3周1次，以預(yù)防線值無明顯上升時(shí)考慮給予二線治療。［23-24］出血。對于糖皮質(zhì)激素單藥患者，二線治療可以加用人工輔助凝血酶或者纖維膠可用于某些部位環(huán)磷酰胺或者利妥昔單抗，劑量見表1。對于糖皮出血，如鼻出血、口腔潰瘍、皮膚出血和外科手術(shù)部質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或者利妥昔單抗患者，二線治位等。療可換用沒有使用過的藥物（利妥昔單抗或環(huán)磷酰6.止血療效評估：止血療效主要依靠臨床綜合胺）（2B級）。評估，如患者的主訴、出血部位的癥狀及體征、血紅一線及二線治療均無效時(shí)，可嘗試其他免疫抑蛋白水平、紅細(xì)胞壓積及影像學(xué)變化（1B級）。目前制劑，如霉酚酸酯、硫唑嘌呤、長春新堿、環(huán)孢素A表1獲得性血友病A免疫抑制治療一線方案推薦一線方案推薦劑量說明注意事項(xiàng)糖皮質(zhì)激素單藥潑尼松1mg·kg-1·d-1口服或等效劑量其他類預(yù)后不良組患者在3周監(jiān)測潛在風(fēng)險(xiǎn)（高血糖、感染、骨質(zhì)型糖皮質(zhì)激素口服或靜脈給藥，療程一般不內(nèi)有效的可能性較小疏松、股骨頭壞死及精神疾病等）超過6周，逐漸減量至停用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺糖皮質(zhì)激素同上；環(huán)磷酰胺1.5～2mg·kg-1·d-1，較糖皮質(zhì)激素單用起效環(huán)磷酰胺潛在風(fēng)險(xiǎn)（骨髓抑制、繼靜脈或口服給藥，療程一般不超過6周快、緩解率高發(fā)感染等）糖皮質(zhì)激素聯(lián)合利妥昔單抗[26]糖皮質(zhì)激素同上；利妥昔單抗375mg/m2每周不推薦單藥，除非患者原則上禁用于活動性乙型肝炎患1次，靜脈給藥，最多4次或100mg每周1次×有其他免疫抑制藥物禁者，注意感染監(jiān)測及預(yù)防4次忌癥fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz

5·798·中華血液學(xué)雜志2021年10月第42卷第10期ChinJHematol，October2021，Vol.42，No.10［25］和他克莫司等。蛋白酶體抑制劑也有成功用于檢查。［28］AHA的報(bào)道。對于一些難治復(fù)發(fā)的患者，可以重五、隨訪復(fù)之前有效的藥物，或通過臨床試驗(yàn)探索更多藥物AHA患者在完全緩解后應(yīng)繼續(xù)隨訪監(jiān)測用于AHA的有效性及安全性評價(jià)。FⅧ∶C，最初6個(gè)月內(nèi)每月檢測1次；6～12個(gè)月時(shí)每對于長期治療無效或復(fù)發(fā)的患者，需再次尋找2～3個(gè)月檢測1次；第2年每半年檢測1次；此后可腫瘤、自身免疫疾病等病因證據(jù)（2C級）。酌情延長檢測間隔。可根據(jù)臨床需求復(fù)查FⅧ抑制多項(xiàng)研究顯示，大劑量靜脈注射免疫球蛋白物定量。（IVIG）在AHA中療效不佳，因此不推薦以清除抗（執(zhí)筆：薛峰）［1,10,29］體為目的使用IVIG（1B級）。研究顯示血漿置換或者免疫吸附法在難治性參與指南制定和討論的專家（以專家所在單位的首字母排序，同一單位多個(gè)專家按照姓氏首字母排序）：北京大學(xué)人民醫(yī)院（張曉出血事件或需要外科干預(yù)等特殊情況下應(yīng)用可快輝）；北京協(xié)和醫(yī)院（王書杰、趙永強(qiáng)、朱鐵楠）；重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第速去除血漿中的抑制物并補(bǔ)充FⅧ，以達(dá)到有效止二醫(yī)院（陳姝）；大連市中心醫(yī)院（練詩梅）；福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和［26］血，但是其無法持續(xù)清除抑制物。醫(yī)院（黃美娟、楊鳳娥）；廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院（馮瑩）；貴州醫(yī)4.個(gè)體化治療：基于GTH研究，2020年的科大學(xué)附屬醫(yī)院（曾小菁）；哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院（蘇雁AHA診療國際推薦將AHA患者IST療效分為良華）；河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院（張敬宇）；華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院（閆振宇）；華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院（李登舉）；華中科技好組及不良組，良好組為FⅧ∶C≥1％且抑制物滴大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院（胡豫、梅恒）；吉林大學(xué)第一醫(yī)院（高度≤20BU/ml；不良組為FⅧ∶C＜1％或抑制物滴素君）；昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院（周澤平）；昆明醫(yī)科大學(xué)第一附度＞20BU/ml。良好組一線方案推薦給予糖皮質(zhì)屬醫(yī)院（曾云）；南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院（孫競、周璇）；南京鼓樓醫(yī)院激素單藥，不良組一線方案推薦糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)（周榮富）；青島大學(xué)附屬醫(yī)院（崔中光）；山東大學(xué)齊魯醫(yī)院（侯明、磷酰胺或利妥昔單抗。如3～4周無反應(yīng)，則給予二彭軍）；山東省血液中心（房云海、張心聲）；山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院［10,25］（楊林花）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院（王學(xué)鋒）；首都醫(yī)科線方案。大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院（吳潤暉）；四川大學(xué)華西醫(yī)院（牛挺）；蘇州推薦條件允許時(shí)根據(jù)預(yù)后分層及患者體能狀大學(xué)附屬第一醫(yī)院（韓悅、余自強(qiáng)）；新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院（王況制定IST方案（2B級）。曉敏）；鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/河南省腫瘤醫(yī)院（周虎）；中國科學(xué)技兩組患者對一線方案未能達(dá)到部分緩解標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）（吳競生、鄭昌成）；中國醫(yī)科但FⅧ∶C和抑制物滴度持續(xù)改善的患者，建議適當(dāng)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（李艷）；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）（劉葳、王玉華、薛峰、楊仁池、張磊）延長當(dāng)前治療方案至4～6周（2B級）。5.妊娠相關(guān)AHA的IST治療：環(huán)磷酰胺對于參考文獻(xiàn)妊娠期及哺乳期AHA患者并不安全，IST方案首選［1］CollinsPW,HirschS,BaglinTP,etal.AcquiredhemophiliaA糖皮質(zhì)激素單藥治療，也有利妥昔單抗用于該類患intheUnitedKingdom:a2-yearnationalsurveillancestudyby者治療的報(bào)道。這部分患者有一定的自發(fā)緩解率，theUnitedKingdomHaemophiliaCentreDoctors'Organisation［J］.Blood,2007,109（5）:1870-1877.DOI:10.1182/blood-但是IST治療達(dá)完全緩解的時(shí)間比其他類型2006-06-029850.［6,10］AHA長。［2］CollinsP,MacartneyN,DaviesR,etal.Apopulationbased,6.抑制物清除療效判斷：本指南推薦標(biāo)準(zhǔn)如unselected,consecutivecohortofpatientswithacquired［5,25］下：完全緩解：抑制物滴度＜0.6BU/ml、FⅧ∶C≥haemophiliaA［J］.BrJHaematol,2004,124（1）:86-90.DOI:50％，免疫抑制劑停用或恢復(fù)至發(fā)病前劑量。部分10.1046/j.1365-2141.2003.04731.x.［3］GodaertL,BartholetS,ColasS,etal.AcquiredhemophiliaAin緩解：FⅧ∶C≥50％、抑制物滴度≥0.6BU/ml，止血治agedpeople:asystematicreviewofcasereportsandcaseseries療結(jié)束后24h無新發(fā)出血。無效：FⅧ∶C＜50％，抑［J］.SeminHematol,2018,55（4）:197-201.DOI:10.1053/j.制物滴度≥0.6BU/ml，伴或不伴活動性出血。復(fù)seminhematol.2018.02.004.發(fā)：完全緩解或部分緩解患者隨訪中發(fā)生FⅧ∶C＜［4］KnoeblP,MarcoP,BaudoF,etal.Demographicandclinical50％且抑制物滴度≥0.6BU/ml。datainacquiredhemophiliaA:resultsfromtheEuropean7.治療過程監(jiān)測：建議在IST期間，每周檢測AcquiredHaemophiliaRegistry（EACH2）［J］.JThrombHaemost,2012,10（4）:622-631.DOI:10.1111/j.1538-7836.1次FⅧ∶C、抑制物滴度、血常規(guī)等，以評估療效及2012.04654.x.評估IST可能的并發(fā)癥。其他伴隨疾病的監(jiān)測，［5］SunB,XueF,FengY,etal.OutcomeofCARE:a6-yearnation-取決于臨床評估需要，盡量減少可能引起出血的alregistryofacquiredhaemophiliaAinChina［J］.BrJHaema-fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz

6中華血液學(xué)雜志2021年10月第42卷第10期ChinJHematol，October2021，Vol.42，No.10·799·tol,2019,187（5）:653-665.DOI:10.1111/bjh.16128.識［J］.中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2021,44（8）:690-697.DOI:［6］TengbornL,BaudoF,Huth-KühneA,etal.Pregnancy-associat-10.3760/cma.j.cn114452-20201202-00870.edacquiredhaemophiliaA:resultsfromtheEuropeanAcquired［18］KershawG,FavaloroEJ.LaboratoryidentificationoffactorHaemophilia（EACH2）registry［J］.Bjog,2012,119（12）:1529-inhibitors:anupdate［J］.Pathology,2012,44（4）:293-302.1537.DOI:10.1111/j.1471-0528.2012.03469.x.DOI:10.1097/PAT.0b013e328353254d.［7］DewarratN,GavilletM,Angelillo-ScherrerA,etal.Acquired［19］BlancoAN,CardozoMA,CandelaM,etal.Anti-factorVIIIhaemophiliaAinthepostpartumandriskofrelapseininhibitorsandlupusanticoagulantsinhaemophiliaApatientssubsequentpregnancies:Asystematicliteraturereview［J］.［J］.ThrombHaemost,1997,77（4）:656-659.Haemophilia,2021,27（2）:199-210.DOI:10.1111/hae.14233.［20］TiedeA,WorsterA.Lessonsfromasystematicliteraturereview［8］NapolitanoM,SiragusaS,MancusoS,etal.Acquiredhaemo-oftheeffectivenessofrecombinantfactorVIIainacquiredphiliaincancer:Asystematicandcriticalliteraturereview［J］.haemophilia［J］.AnnHemato,2018,97（10）:1889-1901.DOI:Haemophilia,2018,24（1）:43-56.DOI:10.1111/hae.13355.10.1007/s00277-018-3372-z.［9］BaudoF,CollinsP,Huth-KuhneA,etal.Managementof［21］KnoeblP.PreventionandmanagementofbleedingepisodesinbleedinginacquiredhemophiliaA:resultsfromtheEuropeanpatientswithacquiredhemophiliaA［J］.Drugs,2018,78（18）:AcquiredHaemophilia（EACH2）Registry［J］.Blood,2012,1201861-1872.DOI:10.1007/s40265-018-1027-y.（1）:39-46.DOI:10.1182/blood-2012-02-408930.［22］SrivastavaA,SantagostinoE,DougallA,etal.WFHGuidelines［10］TiedeA,CollinsP,KnoeblP,etal.Internationalrecommenda-fortheManagementofHemophilia,3rdedition［J］.Haemophil-tionsonthediagnosisandtreatmentofacquiredhemophiliaAia,2020,26Suppl6:1-158.DOI:10.1111/hae.14046.［J］.Haematologica,2020,105（7）:1791-1801.DOI:10.3324/［23］ChungSY,ShenJG,SticcoKL.AcquiredhaemophiliaA:haematol.2019.230771.successfultreatmentofapatientusingupfront［11］KesslerCM,MaAD,Al-MondhiryHA,etal.Assessmentofimmunosuppressivetherapyandhaemostaticagents［J］.BMJacquiredhemophiliapatientdemographicsintheUnitedStates:CaseRep,2021,14（6）:e242876.DOI:10.1136/bcr-2021-theHemostasisandThrombosisResearchSocietyRegistry［J］.242876.BloodCoagulFibrinolysis,2016,27（7）:761-769.DOI:［24］KnoeblP,ThalerJ,JilmaP,etal.Emicizumabforthetreatment10.1097/MBC.0000000000000582.ofacquiredhemophiliaA［J］.Blood,2021,137（3）:410-419.［12］中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會血栓與止血學(xué)組,中國血友病協(xié)作組.DOI:10.1182/blood.2020006315.獲得性血友病A診斷與治療中國專家共識［J］.中華血液學(xué)雜［25］TiedeA,HofbauerCJ,WerwitzkeS,etal.Anti-factorVIIIIgA志,2014,35（6）:575-576.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.asapotentialmarkerofpoorprognosisinacquiredhemophilia2014.06.026.A:resultsfromtheGTH-AH01/2010study［J］.Blood,2016,［13］中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會血栓與止血學(xué)組,中國血友病協(xié)作組.127（19）:2289-2297.DOI:10.1182/blood-2015-09-672774.凝血因子Ⅷ/Ⅸ抑制物診斷與治療中國指南（2018年版）［J］.［26］DobbelsteinC,MoschovakisGL,TiedeA.Reduced-intensity,中華血液學(xué)雜志,2018,39（10）:793-799.DOI:10.3760/cma.j.riskfactor-stratifiedimmunosuppressionforacquiredhemophil-issn.0253-2727.2018.10.001.iaA:single-centerobservationalstudy［J］.AnnHematol,2020,［14］TurkantozH,KonigsC,KnoblP,etal.Cross-reactinginhibitors99（9）:2105-2112.DOI:10.1007/s00277-020-04150-y.againstrecombinantporcinefactorVIIIinacquiredhemophilia［27］McFadyenJD,TranH,KaplanZS.FactorVIIIinhibitoreradica-A:DatafromtheGTH-AH01/2010Study［J］.JThrombtionwithbortezomibinacquiredhaemophiliaA［J］.BrJHaemost,2020,18（1）:36-43.DOI:10.1111/jth.14618.Haematol,2017,178（6）:986-987.DOI:10.1111/bjh.14185.［15］DobbelsteinC,MoschovakisGL,TiedeA.Reduced-intensity,［28］CollinsP,BaudoF,KnoeblP,etal.Immunosuppressionforriskfactor-stratifiedimmunosuppressionforacquiredhemophil-acquiredhemophiliaA:resultsfromtheEuropeanAcquirediaA:single-centerobservationalstudy［J］.AnnHematol,2020,HaemophiliaRegistry（EACH2）［J］.Blood,2012,120（1）:47-99（9）:2105-2112.DOI:10.1007/s00277-020-04150-y.55.DOI:10.1182/blood-2012-02-409185.［16］GuyattG,OxmanAD,AkIEA,etal.GRADEguidelines:1.［29］PereiraME,BocksruckerC,HovingaJAK,etal.Immunoadsorp-Introduction-GRADEevidenceprofilesandsummaryoftionforthetreatmentofacquiredhemophilia:newobservationalfindingstables［J］.JClinEpidemiol,2011,64（4）:383-394.data,systematicreview,andmeta-analysis［J］.TransfusMedDOI:10.1016/j.jclinepi.2010.04.026.Rev,2021,35（2）:125-134.DOI:10.1016/j.tmrv.2021.01.001.［17］中國研究型醫(yī)院學(xué)會血栓與止血專委會.活化部分凝血活酶（收稿日期：2021-08-28）時(shí)間延長混合血漿糾正試驗(yàn)操作流程及結(jié)果解讀中國專家共（本文編輯：徐茂強(qiáng)）fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz