泌尿外科科內(nèi)會

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內(nèi)容目錄公司介紹Toll樣受體研究產(chǎn)品介紹臨床應(yīng)用

1公司成立時間：2013年2014年通過新版GMP認(rèn)證產(chǎn)品名稱：注射用紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架原商品名：胞必佳現(xiàn)商品名：艾克佳全國獨(dú)家品種已納入《中國藥典》2010增補(bǔ)版余受程.紅色諾卡氏菌制備的細(xì)胞壁骨架（N-CWS）Ⅱ期臨床試驗.中國腫瘤臨床，1995，22（增刊）：254-257.公司介紹

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7Science評選2013年十大科學(xué)突破癌癥免疫療法（cancerimmunotherapy）位居第一

8紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架NocardiarubraCellWallSkeletonPreparation國家生物制品二類新藥國藥準(zhǔn)字S19980022凍干粉針劑200μg細(xì)菌胞壁免疫調(diào)節(jié)劑

9新工藝：提取高品質(zhì)純凈的胞壁單體成分高效濾過致熱源：減輕雜質(zhì)性致熱反應(yīng)、局部疼痛發(fā)熱：免疫相關(guān)性反應(yīng)采用分級過濾方法，使用一次性過濾器，達(dá)到除菌過濾的效果。保證產(chǎn)品品質(zhì)。

10批號-1批號-2批號-3對照組S180腹水瘤細(xì)胞皮下接種試驗小鼠2周后解剖稱瘤重抑瘤率大于50%以上注射用紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架國家標(biāo)準(zhǔn)WS4-(S-)2014ZB唯一列入國家標(biāo)準(zhǔn)治療腫瘤的生物制劑：抑瘤試驗每批號必做才出廠，保證臨床療效瘤重小于50%以上

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12內(nèi)容目錄公司介紹Toll樣受體研究產(chǎn)品介紹臨床應(yīng)用

13紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架NocardiarubraCellWallSkeletonPreparation國家生物制品二類新藥國藥準(zhǔn)字S19980022凍干粉針200μgToll樣受體激動劑具有激活免疫、直接抗癌雙重作用細(xì)菌胞壁免疫調(diào)節(jié)劑

14表彰:發(fā)現(xiàn)免疫激活關(guān)鍵性原理徹底改變了對免疫系統(tǒng)的認(rèn)識Toll樣受體TLRs：固有免疫系統(tǒng)的激活傳感器O’Neill,LukeA.J.“Immunity’sEarly-WarningSystem”.ScientificAmerican,Jan(2005),38-45.Toll-likeReceptor2and4,MyocardialIschemia/reperfusionInjuryNatureReviewsImmunology1,135-145(November2001)病原相關(guān)分子模式PAMPToll樣受體細(xì)菌細(xì)胞因子

15什么是Toll樣受體Toll樣受體（Toll-likereceptors,TLR）是參與非特異性免疫（天然免疫）的一類重要蛋白質(zhì)分子，也是連接非特異性免疫和特異性免疫的橋梁TLR是單個的跨膜非催化性蛋白質(zhì)，可以識別來源于微生物的具有保守結(jié)構(gòu)的分子。當(dāng)微生物突破機(jī)體的物理屏障，如皮膚、粘膜等時，TLR可以識別它們并激活機(jī)體產(chǎn)生免疫細(xì)胞應(yīng)答。

16免疫系統(tǒng)1.非特異性免疫、先天性免疫、固有免疫、細(xì)胞免疫2.特異性免疫、后天性免疫、獲得性免疫、體液免疫

17已知13個Toll樣受體TLRs受體信號通路Cellmembrane細(xì)胞膜TLR3TLR7TLR8TLR9H+H+H+H+H+H+H+H+H+H+H+H+TLR2/TLR1TLR2/TLR6TLR4MALMyD88TRIFTRAMNF-?BTRIFMyD88NF-?B炎性細(xì)胞因子InflammatoryCytokines干擾素通路InterferonPathwayEndosome內(nèi)質(zhì)體TLR3TRIFIRF3IRF7MALMyD88

18脂多糖LPS磷壁酸

19艾克佳：紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架凍干粉針劑NocardiarubraCellWallSkeletonN-CWS特殊工藝提取細(xì)胞壁骨架成分諾卡氏霉菌酸含量：97%以上余受程.紅色諾卡氏菌制備的細(xì)胞壁骨架（N-CWS）Ⅱ期臨床試驗.中國腫瘤臨床，1995，22（增刊）：254-257.

20激活人體免疫系統(tǒng)機(jī)理

21Toll樣受體：對于癌癥有價值或益處嗎？Toll樣受體作為癌癥治療靶點(diǎn)時具有雙重作用，具有免疫刺激和直接殺死癌細(xì)胞，TLRshaveadualrole,whenusedasatargetforimmunostimulation,aswellaswhenuseddirectlytokillthecancercell.CurrPharmDes.2010;16(9):1081-90.

22Tis原位癌Ta乳頭狀無浸潤T1侵犯固有層(上皮下結(jié)締組織)T2侵犯肌層(a，b)T3侵犯膀胱周圍組織(a，b)T4侵犯前列腺、子宮、陰道、盆壁和腹壁膀胱癌臨床分類分期非肌層浸潤性膀胱癌

23膀胱癌預(yù)后決定于病理分期及細(xì)胞分級Ta-1Ⅰ級5年生存率80%，Ⅱ-Ⅲ級40%T2—3部分切除，T25年生存率45%T35年生存率23%T2—3膀胱全切，5年生存率16-48%T4不治療，生存期?1年放、化療，5年生存率6-10%非肌層浸潤性膀胱癌低、高、中三個危險度低度危險：單個腫瘤、Ta,G1，直徑小于3cm高度危險：T1,G3,多灶性或頻繁復(fù)發(fā)中度危險：所有其他腫瘤、Ta-T1,G1-G2,多灶性，直徑大于3厘米。

242011-7-425經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)TURBT

25T1,G3膀胱癌的治療Bladder?cancer?cystectomy333屬于高度危險SBC,容易進(jìn)展。早期根治性膀胱切除術(shù)提高生存率，但有爭議50%BCG膀胱沖洗治療可以保留膀胱。

26尿流改道

27膀胱癌治療現(xiàn)狀在中國，膀胱癌的發(fā)病率居泌尿系統(tǒng)腫瘤之首，且呈逐年上升趨勢膀胱癌中約70-80%為非肌層浸潤性膀胱癌一般先在內(nèi)窺鏡下進(jìn)行腫瘤切除，之后定期灌注化療藥物預(yù)防復(fù)發(fā)膀胱內(nèi)灌注卡介苗效果顯著好于化療藥物美國、歐盟的非肌層浸潤性膀胱癌診斷治療指南，均把卡介苗灌注治療作為中高危非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后治療的首選方案。

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30《2014中國膀胱癌診斷治療指南》1．術(shù)后膀胱灌注化療（1）膀胱灌注化療藥物：吡柔比星、表柔比星、多柔比星、絲裂霉素、羥喜樹堿等。維持膀胱灌注化療能夠降低腫瘤的復(fù)發(fā)率，但不能預(yù)防腫瘤進(jìn)展。目前，沒有證據(jù)表明任何一種術(shù)后維持灌注化療方案明顯優(yōu)于其他。2．術(shù)后膀胱灌注免疫治療通過膀胱內(nèi)灌注免疫制劑，誘導(dǎo)機(jī)體局部免疫反應(yīng)，以預(yù)防膀胱腫瘤復(fù)發(fā)、控制腫瘤進(jìn)展。（1）卡介苗（BCG）（2）免疫調(diào)節(jié)劑

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33國內(nèi)外化療藥物做膀胱癌灌注的復(fù)發(fā)情況化療藥組4473例，復(fù)發(fā)率40.61%對照組復(fù)發(fā)率87.67%微生物學(xué)免疫學(xué)進(jìn)展,2003,31(1):26-30.

34內(nèi)容目錄公司介紹Toll樣受體研究產(chǎn)品介紹臨床應(yīng)用

35國家生物制品二類新藥國藥準(zhǔn)字S19980022膀胱癌灌注生物免疫治療藥Toll樣受體激動劑具有激活免疫、直接抗癌雙重作用紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架NocardiarubraCellWallSkeletonPreparation凍干粉針200μg

36艾克佳成分介紹【主要成份】:紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁霉菌酸、阿拉伯半乳聚糖和粘肽等。其中諾卡氏霉菌酸含量：97%以上【性狀】白色疏松狀體，加注射用水1分鐘內(nèi)成白色均勻的混懸液

37艾克佳藥理作用注射用紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架系免疫調(diào)節(jié)劑能增強(qiáng)體內(nèi)巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的免疫活力，具有抑制癌細(xì)胞、減少腫瘤復(fù)發(fā)的功能能顯著地延長腫瘤患者的生存期

38艾克佳膀胱癌灌注用法用量膀胱癌手術(shù)后，用該藥膀胱保留灌注，每次800μg（以生理鹽水50ml稀釋后注入），保留2小時。每周1次，連續(xù)5-6次后，改為每月1次?？傊委熎谝荒辍＃ü?4支）第二年改為2個月1次。（24支）

39G+細(xì)胞壁厚、單層含肽聚糖、磷壁酸G-細(xì)胞壁薄、多層含脂多糖（內(nèi)毒素）、脂蛋白等細(xì)菌細(xì)胞壁約占全菌總量：20-50%

40艾克佳禁忌癥尚不明確

41其他相關(guān)藥品禁忌癥表柔比星1.禁用于因用化療或放療而造成明顯骨髓抑制的患者；2.已用過大劑量蒽環(huán)類藥物（如多柔比星或柔紅霉素）的患者禁用；3.近期或既往有心臟受損病史的患者禁用。4.禁用于血尿患者膀胱內(nèi)灌注。吡柔比星1.因化療或放療而造成明顯骨髓抑制的患者禁用；2.嚴(yán)重器質(zhì)性心臟病或心功能異常者及對本品過敏者禁用；3.已用過大劑量蒽環(huán)類藥物（如多柔比星或柔紅霉素）的患者禁用4.妊娠期、哺乳及育齡期婦女禁用。

42其他相關(guān)藥品禁忌癥注射用鹽酸多柔比星嚴(yán)重器質(zhì)性心臟病和心功能異常，及對本品及蒽環(huán)類過敏者禁用既往細(xì)胞毒藥物治療所致持續(xù)的骨髓抑制或嚴(yán)重的口腔潰瘍?nèi)硇愿腥久黠@的肝功能損害嚴(yán)重心律失常，心功能不全，既往心肌梗塞既往蒽環(huán)類治療已達(dá)藥物最大累積劑量侵襲性腫瘤已穿透膀胱壁泌尿道感染膀胱炎癥導(dǎo)管插入困難（如由于巨大的膀胱內(nèi)腫瘤）血尿注射用絲裂霉素1.水痘或帶狀皰疹患者禁用。2.用藥期間禁用活病毒疫苗接種和避免口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗。3.孕婦及哺乳期婦女禁用。

43艾克佳包裝規(guī)格包裝：200μg/瓶/盒中包裝：4X200μg/瓶/盒

44艾克佳儲藏及有效期儲藏：4-20℃，避光保存有效期：18個月

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46艾克佳：國內(nèi)文獻(xiàn)報道（膀胱癌）

47N-CWS皮下注射于同系移植膀胱癌小鼠小鼠存活期(23.06士5.39d)比對照組(19.06士2.75d)延長,存活延長率:21.0%。P<0.01N-CWS組對照組抑瘤率%低荷瘤組腫瘤消退率4/100平均瘤重018士.02094.71士1.05996.2P<.001高荷瘤組腫瘤消退率00平均瘤重3.31士.9394.69士.065929·4P<.001結(jié)論：N-CWS作為一種免疫增強(qiáng)劑具有明顯的抑癌效應(yīng)

48設(shè)計：接種小鼠膀胱瘤株BST739后，7-14天分別對側(cè)腋窩皮下注射實(shí)驗組：N-CWS50mg0.15L，1次對照組：等量生理鹽水結(jié)果實(shí)驗組：抑瘤率達(dá)96.2%，有甚至未見瘤結(jié)生長小鼠IL-1、IL-2、IL-6水平及NK殺傷活性明顯高于對照組天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院泌尿外科紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架對小鼠膀胱癌的治療作用.中華實(shí)驗外科雜志,1999,16:554-555證明：N-CWS通過促進(jìn)抗腫瘤免疫功能而發(fā)揮抑癌效應(yīng)

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50術(shù)后每周1次，連續(xù)12次,改每月1次，連續(xù)2年每3個月行膀胱鏡檢查58例隨訪1~5年,平均34個月復(fù)發(fā)16例,復(fù)發(fā)率27.6%,共復(fù)發(fā)22次,最多的1例復(fù)發(fā)4次6例有膀胱刺激癥狀,2例有化學(xué)性膀胱炎

51復(fù)發(fā)率%不良反應(yīng)N-CWS組：輕度尿頻尿痛6例,低燒2例,2-3天消失,無白細(xì)胞降低及其他嚴(yán)重反應(yīng)。MMC組:血尿、尿路刺激癥狀7例。乏力、食欲下降4例,皮疹2例,3例白細(xì)胞下降至3800-1400暫停治療。

52膀胱刺激癥狀發(fā)生率：10%-15%

53化療藥卡介苗艾克佳膀胱癌復(fù)發(fā)率（3-5年）40%-50%32.91%-37%（國外統(tǒng)計）27.6%-33.3%膀胱刺激癥狀30%-50%50%-90%（國外統(tǒng)計）10%-15%非肌層浸潤性膀胱癌治療藥品比較給患者多一個選擇，給醫(yī)生多一種治療手段

54目前非肌層浸潤性膀胱癌治療困惑非肌層浸潤性膀胱癌患者使用表柔比星、吡柔比星無效，或者因為毒副反應(yīng)大患者不能堅持治療，怎么辦？還有其他藥物可以選擇嗎？--艾克佳“腫瘤免疫治療”是目前新熱點(diǎn)，但針對非肌層浸潤性膀胱癌患者，沒有藥物可以選擇，怎么辦？--艾克佳美國、歐盟的非肌層浸潤性膀胱癌診斷治療指南，均把卡介苗灌注治療作為中高危非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后治療的首選方案。但現(xiàn)在醫(yī)院沒有治療用卡介苗，怎么辦？--艾克佳針對非肌層浸潤性膀胱癌患者，想聯(lián)合（聯(lián)合表柔比星、吡柔比星、治療用卡介苗）提高療效，怎么辦？--艾克佳給患者多一個選擇，給醫(yī)生多一種治療手段

55艾克佳針對膀胱癌最佳人群1.使用化療藥復(fù)發(fā)的病人。2.使用化療藥有膀胱刺激癥狀不能耐受的病人。3.有經(jīng)濟(jì)條件愿意聯(lián)合化療藥灌注的病人。4.給予單純Tis患者膀胱灌注。5.不愿用化療藥或因化療藥毒副作用限制的病人6.愿意接受新治療的新病人。7.想用進(jìn)口卡介苗而目前不能用的病人或因卡介苗膀胱刺激癥狀不能耐受的病人。給患者多一個選擇，給醫(yī)生多一種治療手段

56免疫調(diào)節(jié)劑艾克佳產(chǎn)品特性療效佳安全性高控制膀胱癌的復(fù)發(fā)給患者多一個選擇，給醫(yī)生多一種治療手段

57福建省山河藥業(yè)有限公司謝謝！