免疫耐受PPT課件

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第十二章免疫耐受1.

1第一節(jié)概述一、免疫耐受（Immunologicaltolerance）機(jī)體免疫系統(tǒng)接觸某種抗原后，針對該抗原的特異性無應(yīng)答現(xiàn)象。二、免疫抑制(ImmunologicalSuppression)機(jī)體在后天外界因素的影響下，對所有抗原的免疫應(yīng)答能力下調(diào)或喪失。三、免疫缺陷（Immunodeficiency）非特異性低應(yīng)答或無應(yīng)答狀態(tài)。四、耐受原---引起免疫耐受的抗原自身組織抗原?天然誘導(dǎo)耐受；非自身抗原(如細(xì)菌、病毒、毒素、異種個體組織抗原等)?免疫原?特異性免疫應(yīng)答耐受原?無特異性免疫應(yīng)答2.

2第二節(jié)免疫耐受形成的機(jī)制一、固有性免疫耐受---兩種機(jī)制1.吞噬細(xì)胞缺乏識別自身抗原的受體；2.NK細(xì)胞存在抑制性受體。(一)吞噬細(xì)胞對自身抗原的耐受吞噬細(xì)胞(甘露糖受體）?識別微生物(甘露糖)?殺死微生物；不識別正常細(xì)胞（無相應(yīng)甘露糖或被遮蓋）?不殺傷正常細(xì)胞。殺傷異常細(xì)胞：A.紅細(xì)胞衰老死亡?唾液酸結(jié)構(gòu)消失?暴露N-已酰葡糖胺?被吞噬細(xì)胞識別吞噬；B.理化因素(如射線、藥物等)?細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變?被吞噬細(xì)胞識別,損傷變性的自身細(xì)胞。3.

3(二)NK細(xì)胞對自身抗原的耐受---存在KAR和KIR,只殺傷病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，不殺傷正常細(xì)胞。病毒感染細(xì)胞?KIR識別分子(如MHC-I類分子)表達(dá)??抑制性信號不足??被NK細(xì)胞殺傷。NK細(xì)胞KIR表達(dá)??自身免疫病。4.

45.

5二、中樞免疫耐受中樞免疫器官(胸腺和骨髓)內(nèi)，發(fā)育中尚未成熟的T、B淋巴細(xì)胞，識別自身抗原的細(xì)胞克隆被清除而形成的自身耐受。1.胸腺內(nèi)發(fā)育中的T細(xì)胞?陽性選擇和陰性選擇?識別自身抗原的未成熟T細(xì)胞凋亡。2.骨髓內(nèi)發(fā)育中的B細(xì)胞(表達(dá)mIgM的未成熟B細(xì)胞)?陰性選擇?識別自身抗原的未成熟B細(xì)胞克隆消除或處于無反應(yīng)性(anergy)狀態(tài)。6.

6三、外周免疫耐受在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴細(xì)胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受。產(chǎn)生機(jī)制可歸納為六個方面：1.克隆無反應(yīng)性導(dǎo)致耐受；2.活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡導(dǎo)致耐受；3.克隆忽視導(dǎo)致耐受；4.免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞所致耐受；5.獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)的致耐受作用；6.新學(xué)說---危險模式假說的提出。7.

71.克隆無反應(yīng)性（clonalanergy）導(dǎo)致的耐受指在某些情況下，T、B細(xì)胞雖然仍有與抗原反應(yīng)的TCR或mIg表達(dá)，但對該抗原呈功能上無應(yīng)答或低應(yīng)答狀態(tài)。（1）成熟T細(xì)胞?活化信號(兩種)之一缺乏?T細(xì)胞不活化，處于無反應(yīng)狀態(tài)。1）自身組織(外周)抗原濃度低?刺激信號弱?T細(xì)胞不活化；2）APC表達(dá)協(xié)同刺激分子(B7、LFA-1及CD40等)異常?提供第二信號不足；3）活化T細(xì)胞(自身反應(yīng)性)表達(dá)CTLA-4?與B7分子結(jié)合?抑制性信號?T細(xì)胞不活化。8.

89.

9（2）成熟B細(xì)胞?缺少刺激信號?處于無反應(yīng)狀態(tài)。自身反應(yīng)性T細(xì)胞被清除或無功能?無第二信號刺激B細(xì)胞?B細(xì)胞的活化抑制。10.

1011.

112.活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（activationinducedcelldeath,AICD）導(dǎo)致的耐受FasL(自身反應(yīng)性T細(xì)胞)+Fas(自身反應(yīng)性B細(xì)胞)?啟動AICD?針對自身抗原的細(xì)胞消除。動物實(shí)驗(yàn)證明：如果Fas基因和FasL基因發(fā)生突變,引起自身免疫病。3.克隆忽視（clonalignorance）導(dǎo)致的耐受“隱蔽抗原”（如甲狀腺球蛋白、髓磷脂堿性蛋白、晶體、精子等）?不與免疫細(xì)胞接觸?逃避免疫系統(tǒng)作用。12.

1213.

134.免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞所致的耐受調(diào)節(jié)性T細(xì)胞?分泌TGF-β、IL-10、IL-4等抑制性細(xì)胞因子?抑制Th和CTL、B淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答。淋巴細(xì)胞（CD25＋CD4＋T細(xì)胞，免疫耐受小鼠）?轉(zhuǎn)輸給正常小鼠?引起對相同抗原（同耐受小鼠）的耐受。5.獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)的致耐受作用可能機(jī)制為：(1)獨(dú)特型抗原決定簇(B細(xì)胞)+抗獨(dú)特型抗體?B細(xì)胞膜被破壞或抗體產(chǎn)生受抑制；(2)獨(dú)特型抗原決定簇(T細(xì)胞)+抗獨(dú)特型抗體?T細(xì)胞活化受抑制。14.

146.新學(xué)說---危險模式(dangermodel)假說認(rèn)為機(jī)體免疫系統(tǒng)并不能區(qū)分“自己”和“非己”，只區(qū)分危險信號。危險信號來源：損傷、異常死亡細(xì)胞；微生物的產(chǎn)物。預(yù)存型：如甘露糖和線粒體；誘導(dǎo)型：如熱休克蛋白。機(jī)制：危險信號?活化APC?活化T細(xì)胞?引起免疫應(yīng)答；無危險信號?APC未活化?T細(xì)胞耐受。15.

1516.

16第三節(jié)人工誘導(dǎo)免疫耐受形成一、人工誘導(dǎo)免疫耐受形成的意義1.用于自身免疫病治療(1)MBP(口服)?小鼠?治療實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎（EAE）；(2)胰島素?治療非肥胖性糖尿病（NOD）。2.用于超敏反應(yīng)性疾病治療脫敏療法治療I型超敏反應(yīng)。3.器官移植預(yù)防與治療單體抗原或免疫抑制劑（靜脈）?受者(移植前)?對移植物的耐受(一定程度)。17.

1718.

18二、人工誘導(dǎo)免疫耐受形成的條件(一)抗原方面1.抗原的性質(zhì)(1)結(jié)構(gòu)簡單、分子小、親緣關(guān)系近?易誘發(fā)免疫耐受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。(2)表位不同雞卵溶菌酶(天然,含N端表位)?誘導(dǎo)Ts細(xì)胞活化?致免疫耐受；雞卵溶菌酶（去除N端3個氨基酸）?誘導(dǎo)Th細(xì)胞活化?輔助B細(xì)胞產(chǎn)生Ab。2.抗原的劑量小劑量TD-Ag?T細(xì)胞耐受大劑量TD-Ag和TI-Ag?T細(xì)胞和B細(xì)胞耐受19.

1920.

20表12-1低帶耐受和高帶耐受的主要特征低帶耐受高帶耐受誘生抗原小劑量TD抗原大劑量TD或TI抗原參與細(xì)胞T細(xì)胞T和B細(xì)胞產(chǎn)生速度快，1天慢，8～15天持續(xù)時間長,120～135天短，40～50天21.

2122.

223.抗原注射的途徑誘導(dǎo)耐受經(jīng)鼻內(nèi)、口服、靜脈注射>腹腔注射>皮下及肌肉注射。4.抗原在體內(nèi)的持續(xù)時間抗原持續(xù)刺激?免疫耐受；抗原消失?免疫耐受逐漸消退。5.不添加佐劑抗原不加佐劑易致耐受，添加佐劑則易誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。23.

23（二）機(jī)體方面的因素1.免疫系統(tǒng)的成熟程度抗原?胚胎期或新生期?易誘導(dǎo)免疫耐受；抗原?成年期?不易誘導(dǎo)免疫耐受。2.動物的種屬和品系(1)不同種屬：大鼠和小鼠：胚胎期和新生期易建立免疫耐受；家兔、有蹄類和靈長類：胚胎期可誘導(dǎo)免疫耐受。(2)同一種屬不同品系：HGG(0.1mg)?C57BL/6小鼠?產(chǎn)生耐受性；HGG(1.0mg)?A/J小鼠?產(chǎn)生耐受性；HGG(10mg)?BALB/c小鼠?產(chǎn)生耐受性。24.

243.免疫抑制的主要措施（1）亞致死量X線全身照射，殺滅絕大多數(shù)淋巴細(xì)胞；（2）胸導(dǎo)管引流，除去循環(huán)中的淋巴細(xì)胞；（3）用抗淋巴細(xì)胞單克隆抗體破壞相應(yīng)淋巴細(xì)胞；（4）應(yīng)用大劑量免疫抑制劑(如環(huán)磷酰胺、環(huán)孢酶素A或FK506)，抑制免疫反答。25.

25（三）新方法的應(yīng)用---使用第二信號阻斷劑1.CTLA4-Fc(Ig)融合蛋白?與B7結(jié)合?阻斷B7-CD28結(jié)合；2.抗CD40L?與CD40L結(jié)合?阻斷CD40-CD40L結(jié)合；3.異體胰島?注入糖尿病大鼠胸腺內(nèi)?血糖恢復(fù)正常,再移植胰島于腎包膜下不被排斥。26.

26第四節(jié)人工終止耐受一、意義治療一些臨床疾病,如腫瘤、慢性感染性疾病。二、舉例理化或生物因素?耐受原結(jié)構(gòu)改變；交叉抗原?與耐受原結(jié)構(gòu)類似。27.

27本章要點(diǎn)1.免疫耐受的特點(diǎn)及其生物學(xué)意義。2.免疫耐受形成的主要機(jī)制。3.在哪些情況下須打破免疫耐受；哪些情況下須建立免疫耐受。打破或建立免疫耐受的原則。28.