巨噬細(xì)胞在骨折愈合過程中作用的研究進(jìn)展

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1、巨噬細(xì)胞在骨折愈合過程中作用的研究進(jìn)展周瀟逸吳隨一張子程王飛楊依林徐錫明李明魏顯招第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院脊柱外科第二軍醫(yī)大學(xué)海軍醫(yī)學(xué)系學(xué)員3隊第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院脊柱外科炎性反應(yīng)對骨折愈合初期血腫形成、組織碎片清除及纖維組織生成具有重要作用。Ml、M2型巨噬細(xì)胞分別通過促炎、抗炎作用參與骨折愈合過程。巨噬細(xì)胞分泌的腫瘤壞死因子a(TNF-a)、白細(xì)胞介素(IL)等細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)成骨/破骨細(xì)胞活性。骨組織生物工程學(xué)研究通過功能型組織工程調(diào)節(jié)骨折局部炎性反應(yīng)，可促進(jìn)血管新牛.及骨折愈合過程。因此，探宄巨噬細(xì)胞在骨折愈合過程中的作用可以

2、為促進(jìn)骨折愈合提供新思路。關(guān)鍵詞：骨折;巨噬細(xì)胞;組織工程;炎癥;2007年據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計對于創(chuàng)傷性骨折，交通事故因素占總體因素的45%￡11。絕經(jīng)25年以上的女性骨折發(fā)生率高達(dá)39.62%拉1。約有5%?10%的骨折患者會出現(xiàn)延遲愈合或骨不連等并發(fā)癥，延長了患者的康復(fù)周期，嚴(yán)重增加了家庭及社會的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［3-4］。因此，深入了解骨再生的各個階段及其調(diào)控作用對研宄骨折愈合內(nèi)在機(jī)制具有重要意義。骨折愈合過程包括炎性反應(yīng)期、骨痂形成期及骨重塑期。骨再生過程始于炎性反應(yīng)，骨折部位炎性反應(yīng)過強(qiáng)、過弱或炎癥遷延不愈都可導(dǎo)致骨折延遲愈合甚至

3、骨不連的發(fā)生。骨折初期局部血管破壞導(dǎo)致血腫發(fā)生m。最初24h中性粒細(xì)胞富集至骨折區(qū)域并釋放白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-6、化學(xué)趨化因子受體2(CCchemokinereceptortype2,CCR2)等招募炎癥細(xì)胞單核巨噬細(xì)胞浸潤巨噬細(xì)胞通過細(xì)胞吞噬作用淸除最初的纖維組織和壞死細(xì)胞，破骨細(xì)胞則負(fù)責(zé)吸收壞死的骨折片段。此外，巨噬細(xì)胞還可通過分泌多種炎性介質(zhì)和趨化因子［腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)-a、IL-1P、IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocytechemotacti

4、cprotein1,MCP-1］以招募局部骨髓、骨膜及毛細(xì)血管內(nèi)的成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞前體和間充質(zhì)干細(xì)胞。在1周內(nèi)血腫逐漸由肉芽組織取代，且出現(xiàn)新生血管及感覺神經(jīng)纖維，這兩者的出現(xiàn)對于骨折愈合過程十分重耍m，隨后骨折區(qū)域逐漸形成軟骨痂為骨重塑階段提供必耍的穩(wěn)定性m。這一過程中巨噬細(xì)胞因其一致性高、可塑性強(qiáng)的特點在組織重塑的免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用m。因此，研宄骨折愈合與巨噬細(xì)胞之間的關(guān)系將有助于理解骨再生初期炎癥反應(yīng)中各類分子的調(diào)控機(jī)制，為進(jìn)一步研究促進(jìn)骨折愈合的機(jī)制打下基礎(chǔ)。1巨噬細(xì)胞的分類及其生物學(xué)功能巨噬細(xì)胞根據(jù)激活方式可分

5、為促炎型(Ml型)和抗炎型(M2型)巨噬細(xì)胞。骨折后會出現(xiàn)一個由Ml型巨噬細(xì)胞主導(dǎo)的快速炎癥反應(yīng)，接下來則是由M2型主導(dǎo)的成骨細(xì)胞募集反應(yīng)，HM1、M2型均對成骨具有促進(jìn)作用。Loi等皿研究發(fā)現(xiàn)將巨噬細(xì)胞與前成骨細(xì)胞共培養(yǎng)，堿性磷酸酶(alkalinephosphatase,ALP)、骨,丐蛋白(osteocalcin，0C)、骨橋蛋白(osteopotin，0PN)等成骨相關(guān)基因表達(dá)水平及基質(zhì)的礦化均明顯上調(diào)。通過丫干擾素(Interferon-Y,INF-y)介導(dǎo)的經(jīng)典激活途徑活化的Ml型巨噬細(xì)胞通過分泌TNF-a、TL-1

6、P、TL-6等細(xì)胞因子及巨噬細(xì)胞炎性蛋白1a(macrophageinflammatoryprotein-1a,MIP-1a)等趨化因子調(diào)控白細(xì)胞浸潤，促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生和骨折局部微生物與組織碎片的清除。另外，IL-4、IL-13等細(xì)胞因子可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞通過替代激活途徑向M2型巨噬細(xì)胞極化，從而調(diào)節(jié)并抑制炎癥反應(yīng)。M2型巨噬細(xì)胞分泌的血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMP)對骨折愈合階段的血管新生有關(guān)鍵作

7、用［11-13］。最新的研宄發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞極化與年齡密切相關(guān)，Gibon等［14］研究發(fā)現(xiàn)老年小鼠Ml型巨噬細(xì)胞分別暴露于IFN-丫和LPS后TNF-a的mRNA表達(dá)和蛋白分泌都顯著上調(diào)，但老化的Ml型在暴露于LPS后TL-lra的分泌并不會增加。體外實驗發(fā)現(xiàn)Ml型巨噬細(xì)胞能夠抑制間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymalstemcell,MSC)活性，而M2型巨噬細(xì)胞則具有相反作用巨噬細(xì)胞在骨折愈合屮的作用己被多項敲除巨噬細(xì)胞功能的實驗所證實。Chang等研究發(fā)現(xiàn)骨內(nèi)膜巨噬細(xì)胞可在年輕大鼠骨膜表面的成骨細(xì)胞周圍形成龕狀結(jié)構(gòu)，通過fas

8、誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡而敲除大鼠巨噬細(xì)胞能夠顯著抑制成骨細(xì)胞形成。Vi等［17］使用同一模型發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞敲除后大鼠早期骨骼發(fā)育遲緩，MSC數(shù)量及其分化為成骨細(xì)胞的能力均顯著下降。在脛骨骨折模型中，敲除巨噬細(xì)胞的大鼠骨痂形成、骨質(zhì)沉積顯著減少，且被大量纖維組織取而代之。