吡格列酮對(duì)高脂大鼠內(nèi)臟肥胖與胰島素抵抗的影響

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1、吡格列酮對(duì)高脂大鼠內(nèi)臟肥胖與胰島素抵抗的影響：郝小林，趙明瑾，張志利，李天平【摘要】目的：探討環(huán)境因素引起的內(nèi)臟性肥胖與胰島素抵抗的關(guān)系，并觀察吡格列酮對(duì)其的影響。方法：應(yīng)用59％高脂飲食喂養(yǎng)大鼠4周制成胰島素抵抗的動(dòng)物模型后，給予吡格列酮干預(yù)4周，觀察內(nèi)臟肥胖對(duì)大鼠胰島素敏感性的影響以及吡格列酮對(duì)其的干預(yù)。結(jié)果：經(jīng)59％高脂飲食喂養(yǎng)8周后，模型對(duì)照組較正常對(duì)照組大鼠空腹血糖及胰島素均明顯增高，血脂、血清游離脂肪酸(FFA)亦明顯增高。給予吡格列酮干預(yù)后藥物干預(yù)組較模型對(duì)照組大鼠空腹血糖及胰島素均明顯減低，血脂、血清FFA亦明

2、顯減低。結(jié)論：高脂飲食可誘導(dǎo)內(nèi)臟肥胖并導(dǎo)致胰島素抵抗，而吡格列酮可干預(yù)此過(guò)程?！娟P(guān)鍵詞】大鼠；胰島素抵抗；游離脂肪酸；吡格列酮胰島素抵抗是多種疾病特別是糖尿病及心血管疾病的共同危險(xiǎn)因素，是滋生多種代謝相關(guān)疾病的共同土壤。它的發(fā)生與遺傳和環(huán)境密切相關(guān)。本課題著重從環(huán)境因素出發(fā)，探討胰島素抵抗的發(fā)病機(jī)制并觀察吡格列酮對(duì)其的干預(yù)。　　1資料與方法　　1.1胰島素抵抗大鼠模型的制備造模方法參見(jiàn)文獻(xiàn)［1］。清潔級(jí)近交系6周齡雄性SD大鼠30只，適應(yīng)性飼養(yǎng)7d后，根據(jù)體重隨機(jī)分為兩組，正常對(duì)照組8只，造模組22只。動(dòng)物單籠飼養(yǎng)，每日定量進(jìn)

3、食，約310kJ/d。正常對(duì)照組大鼠飼以普通動(dòng)物飼料，造模組飼以豬油提供59％能量的等熱量高脂飲食。飼養(yǎng)4周后所有大鼠禁食12h，用毛細(xì)玻璃管眼內(nèi)眥靜脈竇采血3mL，離心分離血清檢測(cè)空腹血糖(FBG)、胰島素(FIN)，計(jì)算胰島素敏感指數(shù)(ISI)，ISI＝1/(FBG×FIN)，結(jié)果再取自然對(duì)數(shù)做數(shù)值變換。將造模組中ISI＜正常組ISI均數(shù)＋2倍標(biāo)準(zhǔn)差者視為造模成功，取16只(余剔除)隨機(jī)平均分為兩組，繼續(xù)飼以高脂飲食。同時(shí)藥物干預(yù)組給予吡格列酮20mg/kg灌胃，而模型對(duì)照組及正常對(duì)照組分別給予等量蒸溜水灌胃，每日1次，干

4、預(yù)4周后，分別測(cè)體重，禁食12h后頸靜脈取血，離心分離血清，測(cè)有關(guān)指標(biāo)?！　?.2內(nèi)臟肥胖指標(biāo)的測(cè)量　　分離附睪白色脂肪墊，稱重，作記錄。病理組織學(xué)檢查：取大網(wǎng)膜組織，10％甲醛液固定，石蠟包埋，切片，HE染色，計(jì)算機(jī)彩色圖像分析系統(tǒng)分析，測(cè)定大網(wǎng)膜脂肪細(xì)胞面積大小?！　?.3血清有關(guān)指標(biāo)的測(cè)量FPG采用酶法；空腹胰島素(FINS)采用放免法；血清甘油三酯采用酶法；血清游離脂肪酸(FFA)采用分光光度計(jì)比色法，胰島素敏感指數(shù)為FBG、FIN乘積的倒數(shù)取自然對(duì)數(shù)?！　?.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS11.0軟件進(jìn)行資料分析。計(jì)量資料

5、用±s表示。組間比較采用χ2分析，以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?！　?結(jié)果　　2.1體重與體脂分布模型對(duì)照組與正常對(duì)照組及藥物干預(yù)組大鼠體重?zé)o統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05。模型對(duì)照組較正常對(duì)照組及藥物干預(yù)組大鼠附睪白色脂肪墊重量明顯增加，大網(wǎng)膜脂肪細(xì)胞面積明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05(見(jiàn)表1)。表1三組大鼠體重、附睪白色脂肪墊重量及大網(wǎng)膜脂肪細(xì)胞面積比較（略）　　2.2血清指標(biāo)模型對(duì)照組較正常對(duì)照組及藥物干預(yù)組大鼠FBG、FINS、TG、FFA明顯增高，ISI明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.01(見(jiàn)表2)。表2三組

6、大鼠FBG、FIN、ISI、FFA及TG比較（略）　　3討論內(nèi)臟肥胖與胰島素抵抗關(guān)系非常密切，脂肪不僅是惰性儲(chǔ)能組織，還能分泌很多炎性介子如腫瘤壞死因子(TNF)，白細(xì)胞介數(shù)6(IL6)及抵抗素等脂肪細(xì)胞因子(adipocytokines)導(dǎo)致胰島素抵抗。胰島素抵抗是2型糖尿病病情進(jìn)展、出現(xiàn)各種代謝異常、大血管和微血管并發(fā)癥的主要原因［1］，因此改善胰島素抵抗、糾正諸多代謝異常意義重大。鹽酸吡格列酮作為一種新型的胰島素增敏劑，主要激活脂肪組織中的過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體7(PPAR7)，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子GIUT4在脂

7、肪組織表達(dá)，以及抑制TNFα產(chǎn)生，減少FFA的釋放，從而增加骨骼肌和肝臟對(duì)胰島素的敏感性，發(fā)揮降糖作用［2］。此外，越來(lái)越多的研究證實(shí)，噻唑烷二酮除具有明顯降糖作用外，還具有明顯的調(diào)脂、抗炎作用。本研究發(fā)現(xiàn)藥物干預(yù)組大鼠TG、FFA下降，分析與吡格列酮不僅作用于PPARγ，還可以作用于PPARα受體，與PPARα具有調(diào)脂作用［3］有關(guān)。吡格列酮可直接作用于脂代謝相關(guān)的酶，最終使脂肪細(xì)胞活化，增加脂肪組織中TG的合成，使血中的TG降低，并降低游離脂肪酸，使內(nèi)臟脂肪轉(zhuǎn)移到皮下，從而減輕胰島素抵抗。本課題發(fā)現(xiàn)，雖然正常對(duì)照組和

8、模型對(duì)照組兩組大鼠體重?zé)o顯著差異，但附睪白色脂肪墊重量及大網(wǎng)膜脂肪細(xì)胞面積差異顯著。由于腹部脂肪的堆積，導(dǎo)致脂肪分解活躍，在門靜脈形成較高濃度FFA，導(dǎo)致胰島素抵抗?？梢?jiàn)中心性肥胖(脂肪分布部位的異常)與胰島素抵抗的發(fā)生有密切關(guān)系。而藥物干預(yù)組與模型對(duì)照組相比，血糖、胰島素、