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1、線粒體DNA與衰老的研究進展【關(guān)鍵詞】線粒體；DNA；衰老線粒體是細胞呼吸和物質(zhì)氧化的中心，是機體產(chǎn)生ATP的重要場所，動物體內(nèi)85%的ATP產(chǎn)生于此。線粒體是一種半自主細胞器，含有自身的DNA(mtDNA)，研究表明mtDNA突變在組織細胞衰老過程中起著重要作用。1mtDNA的分子生物學(xué)特性在遺傳上，線粒體受核DNA和mtDNA雙重控制，mtDNA遺傳信息量雖小，卻控制著線粒體一些最基本的性質(zhì)。人類mtDNA是環(huán)狀雙鏈分子，具有自我復(fù)制和轉(zhuǎn)錄功能，由16569bp組成，含37個基因，其中13個編碼氧化磷
2、酸化相關(guān)蛋白質(zhì)，2個為rRNA基因，其余為tRNA基因。mtDNA具有特殊的遺傳特征［1］。①母系遺傳：mtDNA存在于胞質(zhì)，遺傳方式為細胞質(zhì)遺傳。因此發(fā)生在生殖細胞中的突變能引起母系家族疾病，而體細胞組織中的突變則引起的疾病具有散發(fā)性。②高突變率：mtDNA呈裸露狀態(tài)，缺乏組蛋白保護且損傷修復(fù)機制不完善，又直接暴露于高活性氧環(huán)境中，因此突變率比核DNA高10～20倍。③異質(zhì)性：細胞內(nèi)往往同時存在正常mtDNA和突變mtDNA，異質(zhì)細胞分裂時，突變mtDNA比例發(fā)生漂變，若突變mtDNA得到發(fā)展，就會改變
3、細胞表型。④閾值效應(yīng)：突變mtDNA需要達到一定水平才引起器官或組織功能異常。⑤高利用率：mtDNA各基因之間排列緊密，除mtDNA非編碼區(qū)D環(huán)的一段區(qū)域外，其他序列無內(nèi)含子，且部分區(qū)域還出現(xiàn)重疊，因此任何mtDNA的突變都會影響其功能。⑥協(xié)同作用：mtDNA基因表達受核DNA和mtDNA的雙重控制，二者協(xié)同參與機體代謝調(diào)節(jié)。2mtDNA突變與衰老近年來，mtDNA突變與人類遺傳病、腫瘤及衰老的關(guān)系日益引起人們的關(guān)注。mtDNA突變有3種：①缺失突變：主要發(fā)生在D環(huán)區(qū)，往往造成線粒體功能下降。如mtDNA
4、7.4kb的缺失可造成氧化磷酸化障礙、ATP生成減少，這類缺失多見于與衰老相關(guān)的退行性疾病。②點突變：主要發(fā)生在編碼蛋白質(zhì)和tRNA區(qū)。如tRNALeu基因3243位點的A突變成G可阻礙mtDNA編碼的蛋白合成，并導(dǎo)致rRNA轉(zhuǎn)錄提前終止。③串聯(lián)重復(fù)：是指堿基序列的重復(fù)。其意義目前仍不十分清楚，可能是重復(fù)突變后，表達了種類過多的蛋白質(zhì)，造成了線粒體呼吸鏈組裝障礙而導(dǎo)致疾病發(fā)生。mtDNA的三種突變都可引起衰老，其中mtDNA點突變和缺失突變發(fā)生頻率最高，研究也最多。人類衰老過程的一個重要特征，是伴隨年齡增
5、長出現(xiàn)的各種組織線粒體功能降低。呼吸鏈功能衰竭可能在衰老過程中起作用，伴隨衰老，一些組織的狀態(tài)與呼吸速率明顯降低，組化檢查也發(fā)現(xiàn)缺乏細胞色素氧化酶活性的肌肉纖維在老年人大量增多。Fayet等［2］選取69～82歲沒有肌肉疾病的個體研究mtDNA肌纖維中突變。在8組細胞色素C氧化酶缺乏的肌纖維中檢測到5個tRNA突變，而在正常組織中沒有發(fā)現(xiàn)點突變。在7個細胞色素C氧化酶缺乏的個體和一個正常個體中檢測到4個不同的大面積缺失。研究表明，盡管肌肉mtDNA突變總體水平較低，但突變的集中積累引起了線粒體功能的嚴重損
6、失。大多數(shù)伴有mtDNA缺失的疾病往往在成年期開始表現(xiàn)出來，癥狀隨年齡增長而加重，缺失的mtDNA隨年齡的增加而漸進性增殖，提示隨年齡增長可能伴有特異的mtDNA缺失。這種突變累積的結(jié)果，使線粒體氧化磷酸化的能力逐漸降低，細胞產(chǎn)生ATP的量越來越少，表現(xiàn)出來的癥狀越來越明顯。老年人各組織的mtDNA存有12處以上的大段缺失，其中以4977bp和7436bp的缺失最多和最常見。這種隨年齡增長而明顯增加的缺失只聚積在老化的絲狀分裂后細胞內(nèi)，在40～80歲年齡段隨年齡增長呈指數(shù)增加。Roberto等［3］在年老
7、的骨骼肌中發(fā)現(xiàn)，D環(huán)中存在兩個點突變。對來源于91個不同年齡、不同個體的活體組織中這兩個突變的存在度和異質(zhì)水平進行了評價，發(fā)現(xiàn)突變隨著年齡增加而顯著積累。在堿基缺失的患者組中存在高數(shù)量的突變，而且證據(jù)表明多堿基缺失的患者mtDNA突變的風險有增加趨勢。mtDNA突變隨年齡的增長而增多，使mtDNA基因組高突變率常作為衰老過程的潛力生物學(xué)標記［4］。Gerhard等［5］用PCR方法在胎兒、青年、老年三個年齡組的皮膚成纖維細胞都檢測到4977bp缺失，其中老年組最高，大于0.3%。Barron同樣用PCR方
8、法在14～94歲人的黃斑中檢測到4977bp缺失漸進性積累，其中60～94歲缺失增加顯著，從0.25%～5.39%［6］。1988年首次證實線粒體疾病與線粒體突變之間的關(guān)系［7］。在隨后的十余年間,研究者又發(fā)現(xiàn)許多與衰老相關(guān)的退行性疾病的主要原因是mtDNA的變異。與此相關(guān)的衰老性疾病包括阿爾茨海默癥、帕金森綜合征等。阿爾茨海默癥是一種大腦疾病，5%～10%的65歲以上的人會患這種疾病，這種疾病涉及到損害神經(jīng)細胞的毒性蛋白質(zhì)
