中性粒細胞激活在心肌缺血再灌注損傷中的作用

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1、中性粒細胞激活在心肌缺血再灌注損傷中的作用【摘要】　　由于心肌缺血再灌注損傷(ischemic/reperfusioninjury，I/R)機制的復雜性，使其成為臨床上經常面臨和較難防治的問題。在其發(fā)生發(fā)展的眾多機制中，中性粒細胞(PMN)活化、心肌浸潤及脫顆粒可能是最終的環(huán)節(jié)或途徑。大量研究表明中性粒細胞能通過釋放細胞毒性物質如蛋白水解酶、氧自由基、脂類介質、各種炎性介質及阻塞毛細血管等引起缺血再灌注時的心肌損傷。認識這一細胞機制無疑有助于研究并找到防治心肌缺血再灌注損傷的方法。本文就近年來中性粒細胞激活在心肌缺血再灌注損傷中作用機制的及其

2、防治的相關研究綜述如下?！娟P鍵詞】中性粒細胞心肌缺血再灌注損傷心肌保護　　研究表明心肌缺血再灌注時中性粒細胞活化、心肌浸潤及脫顆粒是心肌缺血再灌注損傷的重要細胞機制。因此，研究并開發(fā)抑制中性粒細胞活化的方法和措施，應有助于心肌保護?！　?中性粒細胞激活與心肌缺血再灌注損傷的機制　　1.1中性粒細胞激活的始動因素12正常情況下，循環(huán)中的PMN處于非活化狀態(tài)，必須在趨化因子和激活劑作用下才被激活，繼而向炎性或受損組織中浸潤并脫顆粒，從而引起組織損傷。這些趨化因子主要包括：IL8，IL6，TNFa，c3a，c5a，氧自由基等［1］?！　?.2

3、中性粒細胞的浸潤(1)再灌注后缺血區(qū)血液充盈，激活后的中性粒細胞等炎性細胞在粘附分子的作用下粘附并穿越血管壁，進入心肌缺血區(qū)，產生炎癥反應并引起心肌損傷。其中介導炎性細胞與血管內皮細胞粘附的介質主要有選擇素、整合素和免疫球蛋白超家族三種［2］。(2)其中免疫球蛋白超家族中的細胞間粘附分子1(ICAM1)是介導中性粒細胞與內皮細胞粘附的主要粘附分子［3］，有研究表明缺血再灌注后心肌ICAM1的表達明顯增高［4，5］，ICAM1表達增高導致中性粒細胞浸潤增加及心肌損傷加重。唐旭東等［6］采用兔心肌缺血再灌注模型觀察比較了IR組和吡咯基二硫

4、氨基甲酸酯（PDTC）組，假手術對照組(sham組）各時相ICAM1表達及中性粒細胞浸潤與核因子κB(NFκB)活性的關系。結果顯示NFκB在缺血再灌注早期即被激活，之后活性保持在高水平狀態(tài)。NFκB被激活后通過調控粘附分子、細胞因子等蛋白的表達而參與心肌缺血再灌注損傷的過程，提示NFκB活化及信號傳導在心肌缺血再灌注損傷中起著重要作用。T.Kawamura等［7］的臨床研究也表明采用尼可地爾能抑制NFκB激活，降低血清致炎性細胞因子IL6、IL8、TNFα以及粘附分子MAC1(CD11/CD18)的表達，從而減輕心肌缺

5、血再灌注損傷。12　　1.3細胞因子表達與中性粒細胞的激活和浸潤的關系在缺血再灌注過程中有包括TNF、IL1、IL8等多種細胞因子參與，其中比較重要的有TNFα、IL1。心肌細胞在LPS誘導或缺血再灌注的刺激下都可以合成和分泌大量的TNFa。Meldrum等分別在冠狀動脈搭橋手術患者的活檢心肌和離體大鼠心肌灌注模型中證實心肌再灌注后心肌組織表達的TNFa含量顯著高于再灌注之前［8，9］。TNF激活血管內皮細胞合成和表達選擇素及ICAM1，其機制與TNF激活NFκB有關，并加劇缺血再灌注的心肌炎癥反應。選擇素、ICAM1、IL

6、1的上調或表達增加可與TNF共同促進炎性細胞在心肌缺血區(qū)的聚集和浸潤以及中性粒細胞浸潤引起的氧自由基的大量生成。Stanimirovic等［10］對微血管內皮細胞用IL150～200u/ml處理，結果內皮細胞表面的ICAM1表達上調3～15倍。提示IL1在心肌缺血再灌注過程炎癥反應中起著重要的作用。　　1.4中性粒細胞浸潤與心肌損傷程度的相關性吳志峰［11］等采用測定中性粒細胞特有的酶——髓過氧化物酶的活性觀察比較了大鼠心肌缺血再灌注模型IR組和對照組（sham組）心肌組織中中性粒細胞的浸潤。結果顯示sham物心肌組織中髓過氧化物酶（

7、MPO）活性非常低。隨著缺血再灌注時間的延長，心肌組織中MPO的活力逐漸增加。缺血區(qū)血液再灌注后由于趨化因子和細胞間粘附分子的作用，中性粒細胞聚集并遷徙至缺血心肌部位，對心肌產生損傷。有作者認為心肌缺血再灌注損傷是“中性粒細胞依賴”。12　　1.5中性粒細胞浸潤導致心肌損傷的機制(1)活化的中性粒細胞經脫顆粒作用能夠釋放彈性蛋白酶，膠原酶，MPO等多種蛋白酶，而彈性蛋白酶是PMN介導組織損傷的主要物質，它能水解細胞外的基質，如纖維蛋白，纖維連接蛋白，Ⅲ型和Ⅳ型膠原。(2)缺血再灌注時觸發(fā)的前炎性因子能夠激活炎性因子及PMN膜上的NADPH氧化

8、酶，使PMN產生大量氧自由基如超氧陰離子、過氧化氫和羥基自由基等。Takahashi［12］等報道IL8、PAF等能激活PMN及促進PMN與內皮細胞的粘附，并促使